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文丨vb动脉网，作者丨周梦亚
微生物药是指以微生物整体、部分实体，或以微生物初级代谢产物和次级代谢产物作为原料的药物。这一类药物的研究在近年掀起了一股投资热潮，三年时间融资超过9.47亿美元。
在盖茨基金会、Seventure Partners、OrbiMed、8VC等明星机构，以及诺和诺德、BMS、武田等巨头药企先后入场后，国内微生物药的创投开始升温。在2018、2019两年间，共有8起融资，总计金额超过4000万美元。
古有云，六经为川，肠胃为海。其实中国在2000多的年前就有了将微生物作为药物的记载。东晋时期，葛洪《肘后备急方》（也称《肘后方》）记载，用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者。李时珍所著《本草纲目》（1596年出版），记载用人粪治病的疗法多达二十多种。
2000多年后的今天，随着生物科技的发展，曾经的粪便入药技术也在不断成熟，浴火重生，被赋予了一个全新的名字“粪菌移植”。此项技术在治疗复发性艰难梭菌感染、顽固性便秘等肠道疾病中有突破性进展，相关的药物不断被FDA授予“孤儿药”、“突破性药物”等称号。另一面，肠道微生物与肿瘤免疫相关性的研究重磅频出，肠脑轴机制被发现，微生物在疾病治疗中的应用研究被推向高潮。
今年，动脉网第一次将微生物药纳入了年底盘点的范围。在第一次盘点中，我们搜集了这一领域近3年的投融资数据，通过数据回顾微生物药领域近年的发展。
DNA是生物遗传的密码，但DNA的定义不仅仅是指我们人类自己的DNA，还包括了与我们共生的、成千上万的微生物。这些微生物可能在我们的皮肤上，可能是在肠道中，也可能是在我们所吃的食物中，在任何我们能想象到的地方。
随着测序技术的发展和进步，科学家开始更全面、更深度的研究微生物在我们生活中扮演的角色。过去十年中，与微生物相关的研究成果丰富，原来不止炎症，神经性疾病、代谢性疾病、甚至癌症都受到微生物的影响。基于这些关联，科学家们开始尝试可以通过微生物来诊断甚至是治疗某些疾病，包括肠道炎症、糖尿病、自闭症、艾滋病、癌症。
我们一共收集了28家企业，他们共计完成了47次融资，按照项目名称、创办时间、地理位置、融资历程进行了盘点，数据截止到2019年11月（不含融资信息不明确的）。这些企业的研究主要聚焦在胃肠道疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病和肿瘤免疫方向。
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2013年企业数量出现增长
2013年之前，微生物药物相关的企业数量增长都相对平缓，企业数量相对较少。但在2013年之后，新增企业数量开始出现高峰。从时间节点来看，或许是受到了微生物相关研究计划的推动。
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自2003年人体基因组计划宣告完成起，微生物组计划就随之提上了研讨日程。但直到2007年，美国才提出了第一个人类微生物组计划HMP。HMP由NIH发起，对300个志愿者全身各个部位微生物进行了测序，共计耗资1.2亿美元。2013年，HMP计划正式完成，该计划总共破解了3000种微生物的全基因组，初步建立了人体共生微生物的参考数据库。
2008年，欧盟紧随其后发起了MetaHIT，即人体肠道宏基因组计划。这是由欧盟第七框架计划(FP7)资助的子项目之一，致力于建立人肠道微生物基因与人体健康和疾病的关系。与人类微生物组计划不同，人类肠道宏基因组计划并非由一个国家完成，而是由8个国家、14个机构共同参与。该计划截至到2012年6月30日，总计投资2200万欧元，确定了肠道微生物的330万个基因，提出了3种肠型的概念。
这两个计划是肠道菌群研究的开山鼻祖，此后美国、巴西等国陆续开展了国家微生物组计划。虽然此前已经有一些相关的研究，但真正引爆行业，还要从这两个计划开始。也是从2013年开始，微生物药的初创公司数量开始出现增长。
这些微生物组学计划也揭示了诸多微生物与疾病之间的关联，比如炎症性肠病IBD、糖尿病等。不过真正让微生物组学受到制药界的关注还要从2015年《Science》的两篇文章说起。
两篇重磅研究显示，肿瘤患者肠道微生物组成，可能影响免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法的疗效。其中，法国Gustave Roussy癌症研究所的研究发现，CTLA-4抗体治疗的T细胞应答，与肠道中多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）和脆弱类杆菌（B. fragilis）相关。
在接受抗生素处理的无菌小鼠中，体内肿瘤对CTLA-4抗体疗法几乎没有反应。脆弱类杆菌移植，可增强CTLA-4抗体疗法的抗肿瘤活性（Science.2015, 350: 1079-1084）。美国研究者Gajewski等用类似方法揭示，双歧杆菌属（Bifidobacterium）的存在有利于PD-L1抑制剂发挥抗肿瘤作用。
彼时，PD-1免疫抑制剂已经受到了业界广泛关注，两项研究发表后引起学界关注。这一年，微生物药企业的年新增企业数量出现了峰值。
尽管也有学者认为只是小鼠实验，不能佐证肠道微生物会影响免疫治疗效果。但肿瘤免疫治疗的热潮也的确带动了微生物药物的发展。到了2018年，《Science》已经发表了第五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章，其中2018年1月9日更是以微生物-肿瘤免疫文章作为了封面。至此，微生物-肿瘤免疫的发展已经势不可挡。
小而精的科技型公司
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从企业规模来看，大部分公司的规模在50人以下。小规模运营成为了微生物制药企业的主旋律，从这里也可以推论，目前这一类公司主要还是由技术驱动。另一面也说明微生物药产业还处于早期阶段，产业研发阶段，并未涉及到市场化。
少量公司上市
从融资轮次来看，大多数企业集中在A、B、C轮之间。这一阶段正是企业高速发展的阶段，诞生了多家炙手可热的新锐公司。
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另外也有一部分企业被并购或是上市。其中，BiomX Ltd被Chardan的分支机构赞助的SPAC并购，并购后的公司叫做BiomXInc，市值约为2.54亿美元。
合并后新公司的普通股已于2019年10月29日在纽约证券交易所开始交易，IPO募集到的资金将为BiomX提供增长资金，以支持该公司的产品线。目前，BiomX用于痤疮的皮肤产品最近已进入临床测试，该公司的IBD候选药物有望在2020年进入临床。
Kaleido BioSciences与2015年在美国马塞诸塞州成立，目前团队规模超过100人。完成1.644亿美元融资后，Kaleido BioSciences于2019年1月11日提交了招股申请书，并通过IPO募资再获得1亿美元融资。公司在2019年2月28日登陆纳斯达克，目前市值2.62亿美元。
位于香港的Aptorum成立于2010年9月，其产品处于临床前阶段。Aptorum正在神经病学、传染病、胃肠病学、肿瘤学和其他疾病领域开展治疗和诊断项目（包括寻求使用天然物质提取物或衍生物治疗疾病的项目)，公司于2018年12月在纳斯达克上市，目前市值约4.49亿美元。
潮流风向：哪些疾病研究最受关注？
从肺炎、感染性腹泻，到糖尿病、非酒精性脂肪肝、克罗恩病、过敏、抑郁症、阿尔兹海默、肿瘤，随着研发的深入，人们发现几乎所有的疾病都或多或少与肠道微生物存在关联。那么，在诸多的相关疾病之间，哪些疾病的治疗研究最受关注呢？
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通过对融资总额和参与企业数量的分析，我们认为答案是胃肠道疾病、代谢性疾病和肿瘤免疫的研究。
1、胃肠道疾病
这是所有疾病研究中，胃肠道疾病与肠道微生物的关联最为直接。在胃肠道出现炎症时，人们通常会接受抗生素或是类固醇的治疗，来杀死导致炎症的微生物。但与此同时，抗生素和类固醇的摄入也可能会带来负面影响，对肠道菌群结构带来破坏。随着对肠道微生物的研究逐渐深入，越来越多的研究发现，即便不服用上述药物，也可以对肠道微生态进行调整。
比如Finch Therapeutics公司，其产品CP101就是通过口服一种含有多种微生物群的口服胶囊来恢复体内细菌菌落的平衡。其针对预防复发性艰难梭菌感染的研究已经进入临床三期。另外，针对一些发病机制尚不明确，且尚无有效治疗方案的胃肠道疾病，微生物菌群药物也给了研究人员新的思路。
以炎症性肠病（IBD）为例，这是一类累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病。IBD包括了溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），大多患者在35岁之前被确诊，其症状可伴随终身。针对这一类疾病，目前临床现有药物仅起到缓释作用，这一类疾病的患者群体已经超过350万。IBD会严重影响患者的生活质量，并带来沉重的经济负担。
在人类基因组计划于2003年完成后，出现了许多与IBD相关的重要发现，包括超过200个遗传易感性位点的鉴定及肠道菌群的相关研究。2013年，HMP第二阶段启动，Curtis Huttenhower团队研究了IBD与微生物宿主相互作用的动态变化，他们通过对IBD患者和健康人群的微生物组与免疫反应的对照研究，观察不同群体之间肠道菌落的差异。该文章为《Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases》（IBD的微生物多组学研究），是HMP2阶段成果的第一篇。
随着研究的深入，人们对IBD的发病机制和治疗研究取得了新的进展，如发现病人从血清到组织的抗TNF错配；英夫利昔生物类似药能显著改善IBD病人的生活质量；脂肪间充质干细胞成为克罗恩病人肛瘘的治疗新选择……
2017年Keio大学Kenya Honda教授团队发现了一些相关靶点，这些靶点被证明能够加重IBD的病情。基于这些结论，BiomX正在开发一种定制的噬菌体鸡尾酒疗法，旨在消除与IBD发作有关的专有细菌靶标。
另外，IBD相关的真菌研究成果也不断涌现，为基于微生物治疗的IBD研究奠定了基础。
2、代谢性疾病
肠道是食物、药物代谢吸收的主要场所，药物和食物在通过肠道消化吸收后，通过人体血液循环到达全身。目前研究认为， 在肠道的消化过程中，除了人体自身的蛋白酶以外，微生物以及微生物的代谢产物也影响着肠道吸收。
进入人体血液的小分子可能约有三分之一的物质是由肠道菌群产生，这些物质这些产物在机体免疫、代谢等重要过程中发挥着作用。大量研究揭示了肠道菌群与代谢性疾病之间的紧密联系，其中二型糖尿病、非酒精性脂肪肝相关研究热度最高。
2型糖尿病（T2D）是一种以血糖水平失衡、血脂谱改变和高血压为特征的高度流行的代谢性疾病，诸多研究证据表明其与肠道微生物存在关联。2013年在345例中国2型糖尿病患者中完成的"肠道微生物与宏基因组关联分析(MGWAS)"研究发现，2型糖尿病人群有着轻度的肠道菌群失调，一些常见的产生丁酸的细菌基因丰度降低，多种机会性致病菌增多，厚壁菌和梭菌的比例显著性减少。
利用针对16rRNA的高通量测序技术研究发现，中国糖耐量正常人群相对于糖尿病前期人群而言，某些产丁酸细菌的丰度相对较高，2型糖尿病患者的拟杆菌丰度较正常糖耐量，以及糖尿病前期患者的丰度显著提高。
一项来自欧洲的MGWAS分析专门针对绝经后女性2型糖尿病患者，研究发现乳酸杆菌属中的4种乳酸菌，以及某些梭菌属中的细菌丰度增加，同时伴有至少5种梭菌的丰度降低。
一些研究报告指出肠道微生物群生态失调是T2D胰岛素抵抗得以快速进展的一个因素，约占所有糖尿病病例的90%。肠道微生物群生态失调可重塑T2D患者肠道屏障功能和宿主代谢和信号传导途径，其直接或间接地与T2D中的胰岛素抗性相关。
同样受到肠道菌群影响的还有非酒精性脂肪肝，这种疾病是代谢综合征在肝脏的表现，往往发生在超重的人群中。其病理表型广泛，从脂肪变性(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到终末期肝病或肝硬化。临床实践表明，NAFLD不仅是一类独立的肝脏疾病，而且还与代谢综合征密切相关。
一些研究者认为出生时的肠道微生物组成可能会影响非酒精性脂肪肝的发展。肠道菌群紊乱及肠黏膜屏障功能障碍可引起肠源性内毒素吸收，增加肝脏负担。通过激活Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体等途径，这些功能障碍最终可能诱发慢性炎症，促进胰岛素抵抗、NAFLD和代谢综合征的发生与发展。
肠道菌群紊乱还会影响肠道内营养物质的吸收，改变机体的能量代谢，造成体内脂肪过度积累，促进肥胖、NAFLD和代谢综合征的发生与发展。
基于这些研究，一部分企业认为通过对肠道微生物结构的调整和重塑，可以对包括2型糖尿病、非酒精脂肪肝在内的代谢性疾病进行干预。Kallyope、Enterome、Kaleido BioSciences等8家公司开展了不同程度的研究，这些技术公司的成果突破也吸引了诺和诺德、武田等一众大药企与之合作。
3、肿瘤免疫
另外受到关注的还有肠道菌群与肿瘤免疫机制的相关研究，这一领域的研究可谓是自带光环。一方面权威杂志上频频出现重磅文章，其相关机制的研究也吸引了众多一流高校和学者。其中，哈佛大学就有专门设立微生物和免疫学院系，哈佛大学医学院前副院长丹尼斯·卡斯帕、肿瘤免疫学奠基人阿琳·夏普均有相关研究项目。
研究发现，PD-1免疫疗法的效果可能与患者的肠道菌群正常与否有关。《Science》的其中一篇重磅就显示，给予小鼠有益菌，能够提高同剂量抗PD-L1治疗癌症的效果，这是因为益生菌联合治疗能增强CD8+T 细胞启动，并增强在肿瘤微环境聚集的树突状细胞的功能。另外，研究发现，与未处理组（肠道菌群正常）相比较，用复合广谱抗生素（氨苄青霉素+黏菌素+链霉素）杀死患MCA-205肉瘤和黑色素瘤小鼠体内的肠道菌群，再用PD-1单独治疗或PD-1联合CTLA-4联合治疗，抗肿瘤作用和存活率显著降低。
相比前两类疾病研究，肠道菌群与肿瘤免疫机制研究广受关注的原因之一可能是受到PD-1药物本身的影响。全球对肿瘤治疗研究的关注热度自不必多数，PD-1抑制剂在诸多抗肿瘤药物脱颖而出，被称为“神药”。与PD-1药物捆绑，肠道菌群与肿瘤免疫机制研究的热度必然不会太低。
PD-1药物的一个缺点就是应答率太低，人们尝试将PD-1药物与化放疗、靶向药物联用，其中一个目的也是希望能够提升应答率。肠道菌群与免疫机制之间的关系的揭示，意味着人们对肿瘤免疫机制有了更进一步的理解，肠道微生物将为PD-1药物锦上添花。基于这些研究，美国Azitra、Vedanta Biosciences、Kaleido BioSciences，中国的慕恩生物、一兮生物等一众新锐开始在此布局。
2020年微生物药物领域值得关注吗？
答案是肯定的。
我们可以看到，目前海外企业的产品大部分也处于临床前或临床试验阶段，少数企业管线中有项目进入三期临床。相比化药和生物药的“跟随创新”基调，微生物药物与海外新锐之间的差距更小。这一领域或许如细胞治疗领域一样，是中国创新弯道超车的一个机会。
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从获得融资的企业分布来看，美国仍然处于业界中心。Vedanta Biosciences、Finch Therapeutics、Kaleido BioSciences均完成了三轮融资。
但在我们统计到的融资事件数量中，中国企业数量位居第二，三年内共有7家企业完成融资。有趣的是，这些公司有一半以上来自广东地区。这或许跟广东地区的政策、人才和市场条件有关，如果您知道其中缘由，欢迎您与我们联系。
如开头所讲，受到海外市场的影响，中国市场的创投温度已经开始发生变化，筹谋需抢占先机。
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