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文 | 峰瑞资本FREESFUND，作者 | 马睿
如果说宇宙是复杂、神秘又迷人的，大脑也同样如此。
作为人类最重要的器官，这个仅有不到1.5千克的“果冻状”物体，是人类一切感知、认知、情绪、思维与记忆的根源。某种程度上，大脑即宇宙。如果把大脑和宇宙的构造图放在一起，你会发现脑与银河惊人的相似：大脑有近1000亿个神经元，而宇宙中可观测到1000亿星系；大脑的77%是水，宇宙的72%是暗物质；大脑中的神经元连接结构和宇宙中星系连接一样，精密而震撼。
就像宇宙有太多待探索的奥秘，人类对大脑的认知也才刚刚起步。应了神经科学领域那句名言——“如果人类的大脑这么简单，能够让我们理解，那我们将会因为如此简单，而不能理解大脑”。
大脑的复杂与深邃使得脑与认知科学被誉为人类科技“最后的前沿”。我们相信从2021年开始的10年将是脑与神经科学迅猛发展的10年。随着前沿交叉技术不断发展，脑与认知科学持续进展，老龄化日益严重，脑与认知科学会有颠覆性的技术和重大发现，也蕴含着巨大的商业机会。
我们认为，突破性创新往往发生在学科的交叉点上，脑科学领域的创新也是如此。峰瑞在2019年领投了优脑银河的天使轮，在短短2年内优脑就获得了超过1亿美元的融资；公司“个体精准脑平台”，第一次在个体水平帮助医生从神经功能环路尺度观测人脑功能和连接。针对抑郁症、阿尔茨海默症、帕金森、自闭症、卒中后失语等重大脑疾病，优脑正和国内顶级医院联合开展临床诊疗实验，取得了突破性的治疗效果。
这些突破与创始团队的交叉学科背景密切相关。首席科学家哈佛大学的刘河生教授，实验室总计发表 SCI 论文 100 余篇。CEO魏可成先生拥有清华大学和麻省理工学院的电气工程和结构工程双硕士学位。（10月20日，我们邀请到优脑银河联合创始人兼CEO魏可成，他将与峰瑞资本合伙人马睿在线展开一场深度对谈，欢迎扫文中的二维码报名）。
本篇报告，和大家分享我们对脑与认知科学的一些思考，介绍脑与认知科学领域的起源，以及发展出的新工具、新疗法，还包括我们在该领域的一些投资思考。
进入正文前，先分享主要观点：
脑是人类最重要的器官，我们对其认识和理解却非常有限。随着全球老龄化趋势加剧，CNS（中枢神经系统）疾病未被满足的临床需求很大，带来超额医疗负担，社会成本增加，针对性的药和疗法多年来进展不大。根本原因还在于我们对大脑认知有限。因此脑科学最核心的任务是理解大脑的根本机制；脑科学重要方向包括脑认知、脑疾病、脑智能。脑科学正在成为前沿科技下一个风口，也是最长最宽的“雪道”。
过去10年，一些新工具和跨学科交叉技术的应用，对脑科学的研究推动显著。包括但不限于成像技术、基因测序、蛋白质组学、单细胞测序、单分子检测、光遗传学、基因编辑、基因治疗、核酸药物、脑机接口、神经调控、纳米材料和神经电极等。这些技术的突破会带来脑科学领域的范式革命。
研发和测量工具使得我们能够更快、更好地对中枢神经系统和神经生物过程进行数据化。对神经细胞的调控技术（例如光遗传、合成生物和干细胞）使得对大脑不同部位之间关系和功能从相关研究转向因果研究。随着数据化的逐步展开和深入，在未来，计算认知神经科学将成为厘清意识和心智问题必要的基础设施。
未来10年，将是研发针对CNS疾病的创新药和创新疗法的黄金时期。大部分CNS疾病的风险基因可能都会被发现，利用基因编辑和非人灵长类的动物模型，人类对疾病机制的理解不断深入，越来越多的脑疾病相关的脑网络和神经环路，以及调控神经环路的新靶点将被发现。新的神经标志物也有助于对同一疾病异质性的病人进行分型。此外，以基因治疗、干细胞、数字疗法、神经调控等为代表的新治疗形态会被引入到脑疾病领域。新的靶点，更精准的疾病人群分组，加上新的治疗方式，将为CNS疾病的诊疗带来新增量。
短中期来看，由于有创植入技术难度大，有愈伤组织形成和免疫反应的风险，植入灰质内电极的长期安全性未知，脑机接口用于真正的临床医疗应用还面临困难。但长期来看，脑机接口是脑科学领域最重要的一个方向和一项平台技术，它提供了一个介入大脑的关键工程界面，能够承载融合未来的调控工具、测量技术、计算解码方法、和最新的电极材料和芯片。一旦实现大规模部署，由脑机接口提供的数据毋庸置疑会提升我们对大脑的理解，最终实现人和机器的无缝连接。
虽然针对CNS疾病药物的投资有非常高的失败率和风险，脑与神经科学已经悄然成等为创业的热门领域。在美国，VC大胆布局脑科学领域；在中国一级市场，脑科学相关的投资热度也越来越高。峰瑞资本在脑科学领域坚持早期投资，围绕脑认知、脑疾病和脑智能，以新工具、新疗法和新计算为重点方向，寻找非共识的机会。
接下来，本文将就如下问题逐一展开讨论：
为什么脑科学创业投资正当时？
脑科学与认知神经科学是什么，我们关心什么话题？
一些关于脑与认知科学的基础知识
机遇：新的工具带来关键数据，引领新的发现
机遇：脑机接口
机遇：CNS疾病和新疗法
政府、药企、基金对脑与神经科学的投资
投资方向浅析
希望带来不一样的思考角度。
01 为什么脑科学创业投资正当时？
▍大脑非常重要，然而我们对脑认知有限。
脑仅占体重的2%，却通过25%的血流量，消耗25%卡路⾥和20%的氧气。作为自然界最复杂的组织，人的大脑有约860亿个神经元和150万亿个突触连接。人的大脑是千万年进化的结果，智人的大脑，也已有了10万年的历史。我们对脑已经有数百年的研究，但相较于大脑漫长的进化史，还很短暂。我们对于大脑的认识和理解还很有限。有专家称脑科学发展水平相当于20世纪初的物理学：有很多事情已经搞清楚，但是重大的理解和突破尚未出现。
▍随着老龄化加剧，脑疾病带来的医疗和社会负担加重。
根据OECD数据，全球大多数国家均存在人口“老龄化”问题。《大健康产业蓝皮书：中国大健康产业发展报告》指出，2050年我国60岁及以上老年人口数量将达到4.83亿人，占全国人口比例将达到34.10%。近年来相关政策一直在出台，试图调整和优化人口结构，但老龄化的趋势难以改变。
随着年龄衰老，患CNS疾病的概率会大幅增加。WHO数据指出多数人50-70岁开始出现背颈部疼痛、记忆力下降、痴呆、抑郁、脑肿瘤、退行性疾病等问题。假如没有很好的预防和诊疗方法，到2050年，全球将有超过1亿人患上阿尔茨海默症；在85岁以上的老年人中，平均1/3的人有发病的可能。我国人口基数大，防治神经退行性疾病需求日益迫切。
过去50年，在诸如小儿麻痹症、艾滋病和癌症的治疗上，创新性药物和治疗手段的出现极大地降低了死亡率。但是各类脑疾病仍然保持增长态势，并且几乎无药可医，CNS领域新药开发成功率仅8.4%。CNS疾病领域未被满足的临床需求非常巨大。
此外，很多退行性、发育性脑疾病患者需要长时间甚至终身看护，患者和家属的经济负担沉重。预计到2030年，随着全球老龄化的加剧，CNS疾病带来的医疗负担，将比癌症、糖尿病和呼吸系统疾病带来的费用之和还要高。
▍交叉学科赋能，新工具不断涌现。
之所以没有好的药和疗法，主要因为我们对大脑的各种机制的理解还很浅；研究的手段和工具，也还不够丰富。一些新工具、新疗法、新材料、新算法的跨学科应用，推动了对脑科学的研究与发展。比如成像技术、基因测序、蛋白质组学、单细胞测序、单分子检测、光遗传学、基因编辑、基因治疗、脑机接口、神经调控、纳米材料和神经电极等。
从这3个角度出发，我们认为脑科学创业与投资正当其时。当然，在聊具体的趋势和机会前，我们可以先简单了解下这个学科。
02 脑科学与认知神经科学是什么，关心什么？
简单来讲，脑与认知神经科学可以拆分为两部分：
脑与神经科学：研究的是大脑的硬件。比如构成神经系统的物理基础，也就是大脑分区、神经网络、神经元功能、分子基础等。
心理与认知科学：研究的是大脑的软件。认知是知觉和认识的过程；心理研究内在的表征和转换。因此，心理和认知科学研究人的知觉、注意、记忆、语言、思维、决策、意识和动机。不同人的大脑“硬件”差别不大，之所以有不同的感觉、思维和情绪，源于不同的内在（心理）转化或运算。
所以，结合以上两个学科，20世纪70年代发轫的认知神经科学（cognitiveneuroscience），探讨人类大脑如何调用各层次上的组件，包括分子、细胞、脑组织区和全脑去实现各种认知活动。
对于跨尺度、极复杂、海量神经元组成的大脑，归根到底，我们关心三大层面的问题：
在宏观层面，我们关心大脑的结构、功能以及神经元的活动如何整合产生心智、意识和认知。
在介观层面，我们关心神经元怎么连成神经环路、网络，组成不同脑区。
在微观尺度，我们关心生物大分子如何通过分子生物作用，使得神经元能够传递信息，神经元间又是如何通过突触在信息上连接起来的。
03 一些关于脑与认知科学的基础知识
我们下面简单罗列一些知识点。更感兴趣的读者可以阅读骆利群的《神经生物学原理》，和Michael Gazzaniga的《认知神经科学-关于心智的生物学》等经典教材。（你也可以选择跳过这部分介绍，直接看第四部分的脑产业机遇。）
经过几百年的发展，我们已经对大脑有了一些了解。蒲慕明院士指出，我们对神经系统基本结构，神经细胞如何传递信息，大脑是如何感知和认知的比较了解。我们对神经细胞如何编码、储存和提取神经信息理解得比较清楚，对理解视觉、听觉、嗅觉等感觉信号加工的神经环路机制上也取得了不错的进展。但是，我们对整个大脑复杂的网络结构还知之甚少。对大脑中的信息处理不太了解，对各种感知觉、情绪，以及一些高等认知功能——思维、抉择甚至意识等，理解得也比较粗浅。
2005年，Science杂志归纳出“125个科学问题”，其中18个问题属于认知神经科学，包括意识的生物学基础、记忆的储存与恢复、人类的合作行为、成瘾的生物学基础、精神分裂症的原因、引发孤独症（自闭症）的原因，这些重大问题直到今天也没有得到很好的解答。
如图，CNS由大脑和脊髓组成。大脑包括皮质、边缘系统、基底神经节、脑干、小脑等重要部分。如图，大脑不同的区域执行不同的功能。从外往内看，大脑的最外层是大脑皮质（平均厚度3mm），它由分层的神经元组成，也是大脑运算处理的中心。除了表层的新皮质，皮层里那些复杂的核团也有着极为重要的功能。新皮质下是边缘系统（扣带回、下丘脑、丘脑前核、海马、杏仁核），边缘系统参与情绪、学习和记忆的加工。边缘系统再往下是基底神经节，这是一系列皮质下神经组织，在运动控制中起到重要作用。丘脑负责对信息初步分析并充当信息上传下达的中继站，脑干控制呼吸、体温、吞咽和意识水平，小脑负责平衡和运动协调性控制。
到细胞层面，大脑主要由两类细胞构成，分别是神经元和胶质细胞。神经元是神经系统的核心单元。胶质细胞的数量和神经元相当，为神经元提供极其重要的支撑、屏障和保护的作用。例如星形胶质细胞，围绕神经元并与血管相连形成血脑屏障；小胶质细胞，在脑损伤时，可以发挥巨噬细胞的作用；少突胶质细胞，形成神经元的髓鞘。
神经元提供信息的加工和传递机制，通过膜电位的变化接收信息、评估信息、改变自己的活动水平、最后向其他的神经元传递信息，构成局部或者长程的神经环路。神经元有一个胞体，树突是接收信号的，轴突是传递信号的，信息由树突流经胞体再到轴突。
神经元在胞体或者树突接受突触电位，超过一定阈值，就会在轴突起始处产生动作电位；实现从胞体向轴突的远距离信息传递，释放神经递质。神经递质通过突触后，靶神经元上受体产生突触电位，完成信息的传递。现在已经发现了100种神经递质，主要包括氨基酸类、生物活性胺类、乙酰胆碱，神经肽类等。
神经元信息传递粗略的概念模型是：神经元内部长距离信息传递靠电信号，突触间短距离信息传递靠化学递质。神经递质（小分子）-跨膜蛋白-电位一起形成了精巧的调控机制：电信号产生依赖于离子进出，离子进出又被跨膜蛋白（离子通道）所调控，蛋白通道的开启又被神经递质或者电压调控。目前很多CNS药物主要的作用是调节神经递质水平，恢复脑内神经元间信息传递的平衡。例如，和情绪、活力相关的单胺类神经递质减少会引起抑郁症，抗抑郁药物大都致力于提高全脑单胺类递质浓度。可以想象其他的光、电、磁的方式也可能用来调控和干预神经元间信息的传递。
因为都是利用复杂系统来实现智能，大脑和计算机经常被类比，大脑和计算机都有大量的基本单元，包括神经元和晶体管，它们皆连接到复杂的线路（circuit）中，以处理由电信号传送重要信息。大脑和计算机都是由输入、输出、中央处理和存储等部分组成。
计算机的优势在于基础运算速度远超人脑。个人电脑能以每秒100亿次的速度运算；人脑无论是电传送还是神经递质的化学传送方面，每秒最多可执行大约1000次运算，或比计算机慢1000万倍。而人脑信号受生物噪声的影响，存在误差。
但是与计算机相比，大脑有自己的优势：
高度并行化、层级式运行：计算机是模块化和串行的，大脑是一个大规模的并行机器。每个晶体管的输入/出数是1-3，每个神经元同时有1000项输入/出。所以人脑可以算得上是人类已知的最强大的一套系统。人脑860亿个神经元，可以同时做到高度并行，实现几百个脑区的高效协调。大脑还能做到层级式运行，例如从感觉器官连接到丘脑再连接到皮质。
突触可塑性：神经元之间的连接强度是可以根据学习和经验而调整修改的（neuronsthat fire together wire together），重复的训练使得神经环路更好地执行任务，速度和精度不断提高。
存算一体：计算机使用CPU处理来自内存的信息，然后将处理结果写回内存。大脑中不存在这样的区别，神经元即是运算中心，也同时是记忆的基质。当神经元处理信息时，它们也在修改神经元的连接（突触）。信息就是以突触被加强/减弱的形式被记忆在神经网络的连接里。
脑智能也是未来的重要方向，不论是从研究人脑来开发类脑人工智能，还是利用计算来弄清大脑的算法（计算认知神经科学）。
脑启发的计算一直在发展：并行计算、存算一体、深度学习都被引入了计算领域。以深度学习为例，DeepLearning就是从生物视觉系统研究中获得灵感。视觉系统由很多“层”神经网络组成（深度网络）。神经信号经视网膜（第一层）处理后送至丘脑（第二层），然后送至视觉皮层（第三层），最后到达高级视觉皮层（第四层）。层与层之间的网络连接是通过学习训练而形成的（深度学习）。
在数字世界，计算认知神经科学，是连接脑信息处理机制和人工智能的桥梁。以神经生物实验为基础，人们建立数学模型，开展计算模拟，来刻画和描述大脑的神经活动，探究神经系统各种复杂活动和认知功能包括注意、学习、记忆、情感、决策、意识等信息处理的动力学机制。对认知功能机制的模拟和分析在精神疾病的机制研究中也将发挥重要作用。
当然，在实体世界，通过脑机接口来连接计算机和人脑，也是另外一个被寄予厚望的方向，后文会继续提到。
04 机遇：新的工具带来关键数据，引领新的发现
由于受到头骨、硬脑膜等组织的保护，从人脑采集样品无疑是困难的，这妨碍了我们对大脑的研究。历史上我们通过解剖、无创的影像工具等观测方式来对人脑进行测量，但还远远不够。过去二十年，光、声、电、磁、核、遗传学、分子生物等领域都取得了长足发展，这些技术被相继运用到脑与认知科学领域。
这些交叉学科和研发工具应用涵盖了从微观水平（分子、细胞），到动物模型，到介观水平（神经环路、脑区、脑图谱），再到宏观水平（各种新型影像工具），有利于更好的对基因-蛋白-神经元-神经环路-动物模型-活体大脑多个层次、多个尺度进行测量和数据化，引发新的机制性的发现，并有希望催生一些新的诊断和治疗方法。
例如，2021年10月份刚完成5亿美元融资的Neumora Therapeutics，就致力于整合多尺度多模态的数据（基因组学、影像学、脑电图、和临床数据），来发掘大脑疾病的内在机理，对抑郁症、焦虑症、睡眠障碍和神经退行性疾病患者进行细分，发现特定患者亚群，并将他们与具有针对性的靶向疗法配对。
以下具体展开：
▍追踪和调控基因（基因测序、基因编辑、非人灵长类模式动物、基因治疗）
由于基因测序的广泛应用，通过对大人群（~万人）的基因数据和精神疾病病理之间的关联研究（GWAS），越来越多的风险基因被发现。
以自闭症谱系障碍（ASD）为例，随着测序技术的进步，有几百个突变基因被发现，但每个病人通常只有这些突变中的少数几个。这些基因中有很多被发现是用来编码突触区域的蛋白的。
优脑银河的联合创始人冯国平教授和MIT的张锋教授合作研究发现，一个高度关联性的基因SHANK3。它编码一个支架蛋白，这个蛋白支撑数百个其他蛋白质，聚集在突触后细胞膜上。SHANK3对于突触功能至关重要。ASD病人人群有1-2%存在SHANK3基因突变。该基因突变还出现在精神分裂症中，也是Phelan-McDermid综合征的症因。患有SHANK3基因突变的患者通常表现出多种共病特征，包括发育迟缓，严重的睡眠障碍，言语缺乏或严重的语言延迟，以及自闭症谱系障碍的特征（如社会障碍和刻板症）。
小鼠体内的SHANK3基因突变会导致小鼠出现自闭症的行为。冯教授进一步利用CRISPR-CAS9对猕猴的胚胎进行基因编辑，再将编辑后胚胎植入代孕母体，获得SHANK3突变的动物模型。突变猴表现出睡眠障碍，运动缺陷和重复行为增加，以及社交和学习障碍等。获得基因突变的猕猴，对于确证疾病机理，和未来进一步开发疗法有非常重大的意义。
近些年，中国在猴类基因编辑领域的研究，出现了小范围爆炸式的增长。昆明、上海和广州的科学家接连创造出了具有帕金森、杜氏肌营养不良症、自闭症等多种表型的模型猴等。蒲慕明院士指出中国有非人灵长类（如猕猴）的独特资源作为实验动物模型是我们相比美国和欧洲的一大优势。
美国MIT Mcgovern研究所的BobDesimore教授认为未来5年，我们可能会发现所有CNS疾病相关的风险基因。未来利用不同的基因将疾病分型。为实现脑疾病的精准医疗奠定基础。
虽然大部分脑疾病让药企望而生畏，但针对单基因突变的CNS疾病的疗法开发引起药企的广泛兴趣。特别是基因编辑、基因治疗、核酸药物（siRNA、ASO）等各种调控手段的兴起，带来了新的疗法思路。例如脊髓性肌萎缩症（SMA）是由SMN1基因的缺失/突变造成的。2016年，Biogen和Novartis的两款疗法获批，2020年Roche的小分子药也获得批准。Pfizer通过收购Bamboo进入杜氏肌营养不良领域。Roche对Ionis开发的亨廷顿舞蹈症项目感兴趣等。
▍单分子（蛋白）检测
对CNS系统蛋白组进行检测，将在基因测序基础上提供进一步的信息。以峰瑞投资的芯宿科技为例，使用先进的设计和下一代制造工艺，得到fL级的微孔芯片，小的孔体积使得信噪比大幅提升。芯宿科技可以将检测单分子蛋白的灵敏度（比ELISA）提高1000倍。这么高的灵敏度就使得利用检测血液中的疾病相关蛋白而不是脑脊液中的蛋白成为可能。
利用神经血液标志物更早地发现一些脑部疾病，例如通过检测AD（Alzheimer'sdisease，阿尔茨海默病，俗称早老性痴呆）相关的p-Tau 217/181/NfL等蛋白来提前发现AD，从而指导临床用药开发，这有很大的应用前景。随着AD药物和疗法逐步上市，针对AD的神经血液标志物和检测方法都将迎来爆发性增长。
▍非侵入式的调控工具：光遗传学、经颅磁刺激、经颅电刺激
2005年，斯坦福博士Ed Boyden和斯坦福大学教授Karl Deisseroth在 Nature Neurosci 发表的文章题为：《Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity》，被视作光遗传学开山之作。
光遗传的技术是用光的方式精确控制神经元的激活与抑制。运用工具病毒载体，将来自藻类的光感基因（如ChR2，eBR，NpHR3.0，Arch或OptoXR等）转入到神经元中进行特殊离子通道或GPCR的表达。光感离子通道在不同波长的光照刺激下会分别对阳离子或者阴离子的通过产生选择性，如Cl-、Na+、H+、K+，从而造成细胞膜两边的膜电位发生变化，达到对细胞选择性地兴奋或者抑制的目的。光遗传学可以快速（毫秒级）、微创、精准地靶向特定的细胞，研究神经环路和大脑功能之间的关系。
其实，非（半）侵入式的光、电、磁都能调控神经元和神经环路的信息传递。如下图所示。光遗传学领域，研究者致力于寻找更好的光敏蛋白，以及微创式的介入调控方式和设备。刘河生教授在1万例病人中验证了利用颅外磁刺激能够有效干预大脑内的电信号传播。EdBoyden教授通过精确的计算，在颅外放置电极，聚焦在颅内特定脑区实现干预。
▍介观层面：寻找特定功能对应的神经环路
介观层面是脑科学范式革命的主战场，寻找特定功能对应的神经环路，是打开未来脑疾病这把锁的钥匙。下面举一个镇痛神经环路发现的例子。
杜克大学神经生物学教授Fan Wang说道：“一直以来，人们相信大脑中存在减轻疼痛的区域，却不知道究竟在哪里。”Fan Wang等研究人员在老鼠的脑袋里发现了关闭疼痛的区域；全身麻醉可以激活杏仁核中枢抑制神经元的特定环路，他们将其命名为CeAga神经元（CeA代表杏仁核；ga表示全身麻醉会激活）。研究结果发表在《Nature Neuroscience》期刊上。
这项研究漂亮地展示了：如何通过集成小分子探针（麻醉剂），激活神经元的选中捕获技术（CANE），调控工具（光遗传学），成像工具（在体钙离子成像），动物模型（小鼠）等多项工具和技术，来找寻疼痛的神经环路。
具体技术过程是先用麻醉剂（异氟烷和氯胺酮）给小鼠麻醉，使用CANE标记被麻醉剂激活的神经元，找出不同麻醉剂异氟烷和氯胺酮都能激活CeA的一个共同的区域，并发现它们是同一类细胞。然后利用光遗传学来对CeA-GA进行调控，激活时疼痛减轻，抑制时疼痛加重，进一步确证了机制。研究至少有16个大脑中枢处理疼痛感觉或情感方面的信息，并接收来自CeAga的抑制输入。针对CeA-GA介导的神经环路，研究人员正在寻找能激活这些细胞来抑制疼痛的药物，作为未来的止痛新药。
▍（宏观）成像工具：对脑结构、脑功能、脑活动大规模的记录
过去20年，EEG（脑电图）、MEG（脑磁图）、MRI（核磁共振）、CT（X射线计算机断层扫描）、PET（正电子发射计算机断层扫描）、fMRI（功能性核磁）、NIRS（近红外光谱）这些神经和神经功能影像技术不断成熟，有些已经成为CNS诊断领域金标准。它们往往聚焦于宏观尺度，提供的是空间分辨率在厘米或毫米层面的宏观视野。不同技术能提供不同的时间和空间分辨率的搭配。
空间分辨率高的MRI和CT可以用来对结构和病变区进行定位。时间分辨率高的EEG为内在神经活动提供了精确的时间记录。视觉诱发电位可用于检测多发性硬化，早期听觉诱发电位可以以用来判断中枢神经系统（CNS）的病变发生在听觉神经环路中脑干、中脑、丘脑和皮质中的哪一层上。
除了宏观影像，其他跨尺度的成像技术也不断发展。
聚焦到突触界面，SV2-放射性配体-PET的结合，能够检测活人脑中的突触密度，帮助判断AD和其他退行性病人突触丢失的进展情况。
北京大学开发的新一代微型化双光子荧光显微镜，可以实时记录数十个神经元、上千个神经突触的动态信号；并实现长时程观察神经突触、神经元、神经网络、远程连接的脑区等多尺度、多层次动态变化。
大规模、多通道、高分辨的各种新的成像技术，使得我们可以准确追踪多脑区的电活动，同时看清平方厘米范围中几万个神经细胞的活动，也可以精确地观测和记录单个神经元的电活动甚至是神经递质的释放，是未来发展的趋势。
05 机遇：脑机接口
脑机接口（Brain Computer Interface， BCI）,是人或动物大脑与外部设备之间创建的直接连接，实现脑与外部设备的直接交互，一般用于（1）弥补收发信息器官的带宽差；（2）替代受损伤的收发信息器官；（3）不依赖收发信息器官直接和外界通讯脑机接口等目的。
神经科学、生物兼容电极材料、芯片、信号采集系统不断的进步，以及以Neuralink等创新公司为代表的初创企业的成功，使得脑机接口进入快速发展期。
脑机接口是通过记录、解码、控制和反馈四个阶段来完成的。中科院深圳先进院的李骁健教授讲到“本质是学习，核心是通讯，关键是解码，瓶颈是界面”。目前脑机接口技术难点在于长期安全的接口界面，和对神经元活动准确和快速地编码和解码。
由于神经元采用电信号传递信息，在神经元附近放置电极，收听神经元放电信号的方式来实现信号采集，再通过芯片和计算进行信号的解码，解码后的指令用于执行器（例如机械臂）的控制，最后可以对大脑特定的神经环路和神经元进行反馈。
按照收听电信号的位置和方式，脑机接口包括：1）非侵入式脑机接口，例如EEG（颅外脑电）、MEG（脑磁图），fMRI（功能核磁共振成像）；2）ECoG（皮层脑电图）微创式脑机接口3）植入式脑机接口等。植入式脑机接口近距离接触神经元，信号衰减小，信噪比和空间分辨率高。
因此，脑机接口主要是个工程问题（生物兼容的电极材料、电极插入方法和设备、电极与神经元的距离、如何解决电源和芯片的问题），但也包含了科学问题，如在大脑的什么位置进行接口（生物学）、记录多少个神经细胞的信号（脑科学），才能用于何种应用（需要具体应用的研发）。
我们都知道脑机接口已经有了用于帮助瘫痪病人实现不同动作的不少案例：意念打字、吃油条、喝可乐等。2019年，第一个人脑神经解码的语音合成器也在UCSF被开发出来。2021年，斯坦福的科学家实现了让高位截瘫的患者用意念写字。未来，如果要实现对触觉的精细对接可能需要百至万级的电极，如果需要利用脑机接口代替视觉可能需要百万级的电极，如果最终实现大脑和机器的无缝对接，则需要亿级的电极。
2021年7月，Neuralink完成了2.05亿美元C轮融资，在集结了包括谷歌风投、Founders Fund、DFJ Growth等一众著名投资机构的同时，也创造了脑机接口领域最大单次融资纪录。马斯克的“缝纫机”，已经可以在动物脑子里装入3000个电极了。
对于脑机接口的应用，应该分清楚医疗和工程。解决诸如意识与认知障碍诊疗、精神疾病诊疗、癫痫和神经发育诊疗等临床医疗问题，最急需的还是对神经生物学的理解，对疾病机制和靶点的探索，需要检测并找出关键的人类脑功能网络和疾病相关神经环路，就像前文列举的镇痛神经环路的例子。
短中期来看，由于有创植入技术难度大，且有愈伤组织形成和免疫反应的风险，脑机接口真正应用于临床医疗，还面临困难。
长期来看，脑机接口应该是未来脑科学领域最重要的一个方向和一项平台技术，它提供了一个介入大脑关键的工程界面，融合了未来的调控工具、测量工具、计算解码方法和最新的电极材料和芯片。一旦实现大面积的部署，由脑机接口提供的数据毋庸置疑会提升我们对大脑的理解，最终实现人和机器的无缝连接。
06 机遇：CNS疾病和新疗法
CNS疾病主要分成：
退行性疾病（比如阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等）
发育性疾病（比如自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、智力残疾）
精神性疾病（精神分裂、双相情感障碍、抑郁症、焦虑症、成瘾）
其他：脑血管疾病，脑部感染和脑肿瘤等。
重大脑疾病侵扰人类生命周期的全程，包括幼年期的自闭症或者孤独症与智力残疾，中年期的抑郁症和成瘾，以及老年期的阿尔茨海默症与帕金森病等退行性脑疾病等。对于这些重大脑疾病，只有充分了解它们的机理，才能找到最有效的解决方法。
但目前，我们在脑疾病方面了解有限，尤其是对于抑郁症、双相（俗称“躁郁症”）、精神分裂等精神类疾病，目前尚不清楚到底是什么原因造成的。据统计，全球脑疾病患者约占全部疾病的11%，社会负担接近人类疾病总负担的30%。中国各种脑疾病患者人数近1.3亿，其中阿尔茨海默症983万，12岁以下自闭症儿童超过200万（每年新增20万），抑郁症患者超过5000万。
过去30年，CNS药物主要致力于缓解症状。但在用药或开始治疗时，试图修复认知功能和神经结构的损伤有时已经太晚。针对CNS新的疗法，从治疗路径来看会提前15-20年介入。可能会是药（缓解症状、具体的疾病modifiers）和新疗法（恢复神经可塑性、神经再生和炎症）的组合使用。
未来10年，随着新工具和交叉技术不断应用，随着对脑认知不断进展，我们认为，所有由基因带来的风险大概率会被发现，关键的基因与疾病的关系被确证，根据这些基因，利用基因编辑技术可以做出新的动物模型，与脑疾病相关的细胞或者神经回路会更多地被发现，由此带来更多调控神经环路的新靶点。
基于个体精准脑影像、基于蛋白等的CNS疾病的新生物标志物将被开发。不仅使得早期介入成为可能，也为新药和疗法提供更精准的靶点和伴随诊断。
新疗法（神经调控、干细胞、基因治疗、数字疗法、肠道微生物）会得到蓬勃的发展。基因治疗将在人体临床产生决定性的进展。下面举两个峰瑞被投企业的例子。
神经调控技术例如深脑电刺激（DBS）、迷走神经刺激（VNS）经过多年发展，已经获批在临床应用于多种疾病。
脑科技公司优脑银河，利用fMRI第一次在个体临床水平上帮助医生从神经功能环路尺度观测人脑功能和连接。这种全新、无创、客观的检测技术，让脑疾病的有效治疗成为可能。通过对个体水平精准神经环路的磁刺激，优脑实现了突破性的临床治疗效果。
士泽生物致力于为帕金森病为代表的重大CNS疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。通过体外诱导人多能干细胞制备功能细胞，移植体内替代人体内功能损伤或退化的细胞，有望治疗目前尚无药可医的重大疾病。
07 政府、药企、基金对脑与神经科学的投资
虽然脑疾病的攻克充满了挑战，但因为市场需求庞大、社会成本巨大，该领域向来是政府的重要战略布局所在，也吸引了越来越多的投资兴趣。
20世纪90年代，美国国家卫生研究院（NIH）投入了9.54亿美元用于神经病学研究。在2000-2010年间，这一数字飙升至80亿美元，其增长比任何其他治疗领域都大得多。
2016 年 8 月，“脑科学和类脑研究”被中国列入国家重大科技创新和工程项目，同年中国发布了“中国脑计划”。2020 年 11 月初，科技部召开了中国脑计划第一次中心专家会议，会议透露：未来中国将拿出 540 亿元，正式推进中国脑计划的发展。
不仅国家级科研投入加大，跨国药企依然保持兴趣。尽管对于CNS疾病仍然非常感兴趣，过去10年，跨国药企纷纷撤离CNS疾病领域的新药开发，而采用投资和从biotech公司收购管线的方式来规避巨大的开发风险和持续保持关注。
2018年，Pfizer（辉瑞）旗下风险投资机构—— PfizerVentures计划向生物技术和其它新兴成长型公司投资6亿美元，并宣布将把现有资金（1.5亿美元）的约25%以股权投资模式支持新兴成长型神经科学公司。同年10月，辉瑞还和贝恩资本（BainCapital）合作推出了新的生物制药公司Cerevel Therapeutics，专注于开发治疗中枢神经系统疾病的疗法。
在此之前，包括辉瑞、强生、罗氏等公司在阿兹海默症等神经疾病药物研发领域均遭遇了研发困境。这也是目前大型药厂普遍选择退出神经疾病药物领域的自主研发，转为用风险投资的方式参与并支持创新企业的原因。
但产业周期发挥作用，有专家预测，大药企在未来年将重返CNS领域。罗氏医药CEO Bill Anderson指出未来10年，神经科学和疾病领域可能会像肿瘤领域一样取得巨大的进展。
针对早期项目的风险投资不断加大。2018年，风险投资基金在脑疾病领域投资了约15亿美元，仅次于对肿瘤项目的投资。根据 CBInsights 的数据，从 2016 年 1 月到 2021 年 4 月，全球脑科学创业企业融资数量整体稳定上升：2020 年的融资数量较 2016 年上升了 35% 左右，2020 年融资总额达到 5 年来的峰值，超过 50 亿美元。
据估计，2016到2025年，全球中枢神经系统治疗市场的复合年增长率将达到5.9%，达到1290亿美元。成为下一个有可能为人类社会带来颠覆性影响的产业。对于创新企业来说，是很好的发展机会。
08 投资方向浅析
Global NeuroTech Industry Landscape Overview2020报告提到，美国神经技术领域创业公司的分布，如图所示。美国新创企业主要在神经药物、面向脑功能改善的神经反馈、认知评估与增强、脑机接口、神经监测与脑成像、神经调控等方向。
这是美国的大致情况。回到国内，一级市场上，脑科学的热度越来越高，但尚未形成公认的投资框架或者成熟的投资逻辑。
在峰瑞，我们在脑科学领域的投资主要会围绕脑认知、脑疾病和脑机接口，在新疗法、新工具、新计算三个方向上进行布局。围绕大脑这个中心，从新工具、新计算和新疗法三个方向，及它们的交叉领域（认知神经科学+前沿交叉技术+计算），寻找颠覆性的平台技术和新疗法。我们认为，这样针对早期底层平台技术类项目的长线投资，不仅会支持那些原创颠覆性的创新，改变脑科学的面貌，也会带来丰厚的回报。
虽然脑与认知科学的发展还处于早期阶段，面临很多挑战，但我们坚信，未来10年将会是这一学科发展的黄金时期。脑与认知科学领域将迎来最好的时代，会有越来越多的难题等待破除，越来越多的新知等待获取。这是让人兴奋的，也值得我们为之不懈努力。
快报
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