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文 | 动脉新医药

2022年5月，英国生物制药公司Amphista Therapeutics宣布与百时美施贵宝（BMS）、默克（Merck）分别达成12.5亿、10亿美金合作，都将利用公司专有Eclipsys平台，开发新一代蛋白降解疗法。这是继辉瑞（Pfizer）与Arvinas合作之后，蛋白降解剂领域的又一次大额合作。

辉瑞（Pfizer）与Arvinas合作的ER降解剂，是目前临床进展最快的蛋白降解剂管线（ARV-471）。除了关注冲在第一梯队探路的ARV-471，像本次同时吸引百时美施贵宝（BMS）与默克（Merck）两家大厂合作的Amphista，旗下蛋白降解技术平台Eclipsys有何过人之处，同样值得期待。

▲ 过往蛋白降解剂领域的大额合作

Amphista成立于2017年，是一家英国生物制药公司，利用专有的Eclipsys技术平台开发新型降解机制的抗癌药物。与初代TPD（靶向蛋白降解）不同，Amphista开发的新一代TPD能够克服初代TPD的耐药性问题，并且由于Amphista设计了“弹头”吸引E3泛素连接酶以外的蛋白，一定程度上扩大了TPD的适应癌种。

改造TPD使其成为双向特异性分子是蛋白降解技术的创新方向之一，除此之外，积极探索 VHL、CRBN等常用之外的E3泛素连接酶，也是该技术全面发展需要面临的挑战。无论海内外，蛋白降解技术作为一种前沿的新兴技术，目前尚还处于早期发展阶段，全面落地还有多远？动脉新医药访谈了几位蛋白降解剂领域的科学家、企业家，探讨蛋白降解剂全面产业化还有多远？

01 先看行业标兵，Arvinas面临成药性关键节点挑战

蛋白降解剂赛道的领头羊无疑是临床进展最快的美国生物技术公司Arvinas，该公司旗下管线最快已经进入关键的临床二期节点，分别是针对ER和AR靶点的蛋白降解剂ARV-471与ARV-110。

蛋白降解剂的作用机制是明确的，理论上在临床治疗上是能够有比较好的疗效的，但是值得我们关注的是蛋白降解剂的成药性问题。作为行业标兵，Arvinas此次二期临床最关键的挑战在于作为三元复合物的蛋白降解剂如何在不满足成药性五原则的背景下，顺利成药并确保疾病疗效？这也一直是PROTAC分子都要面临的问题。

由于PROTAC分子固有的三组份嵌合体结构导致分子量较大，通常在700-1200道尔顿的范围，这属于传统的小分子药物化学经验上不能成药的分子空间，导致绝大多数PROTAC分子具有溶解度差、渗透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺点。所以，Arvinas的ARV-471与ARV-110二期临床面临的关键挑战是药物成药性问题，其结果的成败，直接关系着整个行业的发展进度。

不过从ARV-471与ARV-110早期临床评价来看，还是十分乐观。ARV-110针对mCRPC的剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床研究，其口服疗效5名患者中4名PSA（前列腺特异性抗原）水平降低30%以上；ARV-471的Ⅰ期临床研究中期数据也表明，ARV-471治疗下患者平均ER水平降低约62%。前期临床数据呈现出的良好疗效，能看出Arvinas已经在ARV-471与ARV-110解决成药性问题上信心满满。

即便成药性挑战巨大，但是蛋白降解剂业内人士还是信心十足：“从分子角度看，分子设计对安全性等各种参数的影响，业内已经有了比较深的研究；另外制剂研究上，领域内也有突破性的进展。这些都能够很好地去解决蛋白降解剂的成药性问题。”

如果Arvinas临床二期顺利，三期临床初步以2-3年时间预估，那么全球首款PROTAC药物或将在2025年左右实现商业化落地。

02 成药性之外，降解剂的发展空间在E3连接酶配体筛选

抛开前文提及的蛋白降解剂成药性即口服生物利用度的问题，蛋白降解剂发展的另一个优化空间在于对全新E3连接酶配体的发现。这也是业内最前沿的研究方向，包括前文提及的Arvinas、Amphista等领头羊都在这个方向发力。国内也有公司正在尝试寻找新的E3连接酶配体，不过目前来看还未有成果披露出来。

为什么E3连接酶配体找寻困难？维亚集团首席创新官和投资负责人戴晗向动脉新医药解答了其中缘由：“最初PROTAC这样的分子形式能够从科研工具走上药物开发的道路，恰恰是因为约10年前E3连接酶本身也是当时的热门药物靶点，早期人们找到了一些E3连接酶的具有成药性的小分子配体。但是从靶点类型而言，E3连接酶本身也是一种难成药靶点，这源于大多数的E3连接酶识别的是底物的翻译后修饰。”

通常小分子药物的结合方式是通过“药物结合口袋”进行相互作用，而E3连接酶与配体的结合却非如此。这种基于蛋白与蛋白相互作用机制进行药物开发的难度更高，药物研发史上也只有极少数的成药案例是通过该作用机制研发而来。

所以，寻找新的E3连接酶配体至关重要而又并非易事。“企业通常需要通过多元化的筛选方式去寻找其配体，比如DNA编码库的筛选、传统的高通量筛选、虚拟筛选等，这无疑增加了研发难度和投入。”维亚集团首席创新官和投资负责人戴晗补充。

例如，Nurix就拥有一套容量超过10亿的DNA编码化合物库“DELigase”，用来筛选靶标蛋白和E3连接酶，依托该平台，Nurix目前已经覆盖超过30种E3连接酶。

往更广阔的空间看，人体内的E3连接酶有600多种，目前仅掌握了五六种常见E3连接酶，虽然目前人们尚不明确每一种的功能，这是该领域的技术壁垒所在，但是也是PROTAC降解剂未来发展的蓝海所在。

03 再看行业创新，“不易成药”靶点非一蹴而就

蛋白降解剂最出圈的能力，是它相对抑制剂能够靶向“不可成药”靶点。相对抑制剂通过“口袋”结合的方式进行作用，降解剂采用了更强选择性的催化方式，这也让其能够靶向那些难以进行“口袋”结合的难成药靶点，填补抑制剂所不能。

然而，在实际的蛋白降解剂药物研发中，我们发现绝大多数企业/机构研究的方向仍然是基于降解剂靶向的成熟靶点，例如蛋白降解剂研究前三的靶点分别对应BET、AR、BTK，这些都是疾病作用机理明确且已有对应抑制剂药物的靶点。

那么，让人疑惑在于，既然蛋白降解剂的绝大优势在于靶向“不可成药”靶点，那针对这些已经成熟的靶点，杀鸡焉用牛刀？实际上并非如此，从两方面来看：其一，针对成熟靶点的降解剂研究，能够弥补抑制剂由于抗体亲和力带来的药物耐药性问题；其二，针对一项新技术，科学家往往需要在成熟靶点上先行验证其技术可行性后，逐步过渡到难度更高的难成药靶点。

虽然蛋白降解剂研究仍处于早期，但事实上已经有企业及研究机构开始了不可成药靶点的创新。

国内更多是在前沿的科研机构在做不可成药靶点的尝试，尚未有公开信息披露。“学术界会更勇敢地去做不可成药靶点及E3酶方面的创新，由学术界在前面领跑，再交给后面工业界的团队开展进一步优化研究。”清华大学药学院教授饶燏表示。

从海外来看，已经有企业开始了不可成药靶点的研究。例如针对难成药靶点STAT 3，早在2019年美国密歇根大学王少萌教授课题组便在Cancer Cell杂志上发表了利用PROTAC设计出体内外均能特异性降解癌细胞中STAT 3的小分子；就在2022年6月15日，Kymera Therapeutics也宣布旗下针对STAT3的异双功能降解剂管线KT-333完成了临床Ⅰ期第一批肿瘤患者给药。

“事实上，我们可以看到在整个体系中，已经开始有一些难成药靶点的研究，例如转录因子靶点等陆续出现在不同公司的公开管线里。目前蛋白降解剂还处于一个早中期探索阶段，相信该技术发展到足够成熟后，可以真正助力开发更多的难成药靶点。这非一蹴而就，而是一个循序渐进的过程。”维亚集团首席创新官和投资负责人戴晗展望道。

04 “无从设计”的分子胶，率先拿下不易成药靶点

PROTAC和分子胶是蛋白降解剂的代表，他们都是通过机体内UPS（泛素-蛋白酶体系统）通路诱导蛋白的降解。不同的是，PROTAC分子利用“linker”同时连接靶点蛋白和E3连接酶，而分子胶则没有“linker”结构，是直接通过表面构象的结合，去结合靶点蛋白或E3连接酶的一端，从而诱导蛋白与蛋白间的互相作用（PPI）。

过去的研究中，分子胶常常是偶然发现的一类化合物，而PROTAC则是可以有效进行合理设计的分子。由于分子胶没有“linker”，也非三元配件，所以他的分子量常常会比较小，能够满足成药性的五原则；而PROTAC由于分子量比较大，超过了成药性五原则规定的标准，所以，PROTAC研发中会出现一些挑战，比如分子量太大造成PROTAC的水溶性差、透膜性差、生物利用度低等。

由于能够设计，且可以利用现有的成熟靶点研究，目前业内进行PROTAC技术研发的企业远远多于分子胶研发公司，但这并不意味着分子胶研究完全不可行，也有以达歌生物、标新生物为代表的创新药企正在进行分子胶药物开发。

分子胶不存在PROTAC分子的成药性问题，但却需要解决它的“设计”。因为分子胶通过表面构象招募不同的底物（靶点蛋白），但是这种招募是属于分子胶天然具备的能力，目前来看是很难被设计的，这也是分子胶药物研发的技术壁垒之一。

与之相对的，由于不同分子胶天然具备的招募属性，被招募的靶点蛋白往往是全新的底物，包括异双功能降解剂无法达到的靶点。这也让分子胶研发企业往往一开始就被动选择了“不易成药”靶点进行开发。例如，百时美施贵宝（BMS）开发的分子胶CELMoD与E3连接酶Cereblon结合后，可以促进对Ikaros/Aiolos蛋白的降解，而Ikaros和Aiolos都是锌指转录因子，由于缺乏催化活性位点而难以被其他小分子药物靶向。

各大药企是如何“设计”分子胶形成药物管线的呢？与其说是设计，不如更准确说是“筛选+设计”，达歌生物首席执行官邹丽晖告诉动脉新医药：“这个领域现有的认知还不能真正将分子胶设计出来，我们是通过特有的分子胶库，在里面进行实验筛选验证，找到哪些分子胶可以招募到可降解的底物，这些分子胶和底物有哪些结构上的特点，来积累数据。”分子胶库不同于传统的小分子化合物库，它是一个独立的有特定结构的目标库。据悉，达歌生物自建的分子胶库已经拥有超过6000种独特化合物。

05 对比小分子抑制剂，蛋白降解剂的“力不能及”

创新技术问世后，人们开始关心对传统技术的冲击。蛋白降解剂的研发，不禁让人疑问它是否会取代小分子抑制剂？

“蛋白降解剂的出现并非是去取代抑制剂，它们更多是一种互补。”动脉新医药访谈的几位蛋白降解剂专家们给出了这样的共识。从优势来看，蛋白降解剂能够缓解部分药物耐药性、提高药物选择性、药效及治疗窗口，针对多结构域靶点也能完全去除。例如，非特异性的激酶抑制剂可能在400多种激酶当中可以抑制60个激酶，而换成PROTAC分子后，就能更加准确地只去降解其中10个左右的激酶，大幅提高了选择性。

“即便针对同一靶点，蛋白降解剂将来可能会替代掉旧的抑制剂，但是从总体来看，降解剂和抑制剂只是分子的不同形式，属于并存关系。”既然是并存与互补关系，小分子抑制剂也有降解剂“所不能”的适用范围。

清华大学药学院教授饶燏形象地介绍了蛋白降解剂的“力不能及”：“如果目标蛋白有多个功能域，但我们只想抑制其中‘坏’的功能域，这时小分子抑制剂则更合适；其次，功能蛋白有酶活功能和非酶活功能，抑制剂对抑制酶活功能一直比较擅长，但抑制非酶活功能，则更合适降解剂去做。所以，我们应该客观认识并发扬抑制剂与降解剂的各自特长。”

在访谈中，清华大学药学院教授饶燏还强调，每一个技术都有自己的优势，需要清晰自身的定位，只有解决现有临床不能解决的痛点，才有存在的价值。作为一种新型的药物形态，蛋白降解剂不仅能实现以往抑制剂无法实现的功能，对比更广阔的药物形态，如细胞药、抗体药、ADC等，降解剂也有自己的独到之处，有潜力解决如胞内难成药靶点的药物开发。

06 注重源头创新，大药厂与创新药企的差异分工

在蛋白降解剂领域，大药厂与创新药企都在积极布局，如果从未来商业化路径的角度考量，这些企业如何保证技术的差异化，从而筑建起自身的专利保护壁垒？

“创新药企一定要和大药厂区分开来，要做First-in-class大胆创新的项目。因为大药厂一般不会轻易自研开发，而是会从外部引进创新管线，聚焦资源去推动。所以创新药企要开发的具备关键核心技术的项目，这样才能形成差异化，不会形成平行竞争。”清华大学药学院教授饶燏说道，“对创新药企来说，首先要谈的是如何具备差异化从而存活下来，我建议是一定要做到专而精，哪怕是在一个点的技术问题上形成突破。”

大药企和创新药企在产业的基本分工格局如此：创新药企在一些创新靶点上进行大胆布局，形成技术突破后，选择与大药厂合作开发，借助大药企的财力、资源能力保证管线能够长期推进。这种模式也是业内较为常见的。

但这种差异化是如何形成的呢？往更前端看，便是源头创新。清华大学药学院教授饶燏坦言：“源头创新对企业来说其实是比较难的，因为企业的宗旨是商业化转化；而如果要源头创新，我建议是需要积极与高校、科研院所合作，如果高校教授、研究员本身是企业联合创始人或技术输出方，一般就能很好地保证技术的差异化。”

在信息高度透明发达的当今，企业很难通过一个蛋白降解剂的研究形成非常高的技术壁垒，即便是大药企也偏向于通过License in的形式投入资源把转化应用方向的专利保护起来。但是底层的原始创新技术，仍然是创新药企的立身之本，也是产业对创新者的嘉奖。