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文｜氨基观察

创新药领域向来不缺风口。

也可以理解。如今，医学界对人体的奥秘依然知之甚少。不管是未知的还是已知的领域，仍有极大探索空间。

这一背景下，一旦某家Biotech发现新大陆，就有可能迅速成为市场焦点。

美国生物科技公司Cytomx便是如此。

2013年，Cytomx带着前抗体技术Probody正式亮相。看起来，这一技术能够降低抗体类药物的不良反应，拥有极为远大的想象空间：

不仅能够增加现有药物的治疗窗，减毒增效；更能给未成药靶点带去成药曙光。

正是因为这项颠覆式创新技术，Cytomx受到了众多大药企的追捧，更受到资本青睐，市值一度达25亿美金（177亿元）。

不过，风口不仅需要“故事”支撑，更要看结果。创新药研发九死一生，注定了这一领域风口来的突然，去的“猝不及防”。

一转眼，十年时间过去了，Cytomx并没有向此前预期的那样，为免疫治疗劈山开路，带来安全性和效果的加成。

不管是药企和资本，都渐渐失去耐心。如今，Cytomx市值只剩下9000多万美元，并且沦落至砍管线、大裁员求生的地步。

经过十年奋斗，Cytomx又回到起点。

孕育前抗体技术，Cytomx爆火

一直以来，免疫疗法都是创新药研发的热门领域。然而，严重免疫相关不良反应，犹如一把达摩克里斯之剑，高悬在免疫疗法头顶。

所以，不少药企都致力于寻找一种可行的技术，将免疫疗法的副作用控制在最小。Cytomx公司也是如此。

2013年， Cytomx公司基于前药（Prodrug）与抗体（Antibody），提出了前抗体技术平台Probody这一概念。

抗体大家都不陌生，但提到前抗体或许不少人会一头雾水。事实上，前抗体药物也是一种抗体，不过其需要蛋白水解酶激活才能发挥作用。

那么，蛋白水解酶要如何激活前抗体药物的活性呢？

这就要从它的结构说起，前抗体药物由三部分组成：一个与抗体轻链N端结合的遮挡肽、一个连接遮挡肽与抗体的蛋白酶可切割接头、一个具有抗癌作用的抗体。

连接子和抗体的作用都很好理解，重点在于遮蔽肽。遮挡肽的作用类似于盾牌，可以保护抗体的活性。在遮挡肽的保护下，抗体无法与正常的组织中的抗原结合，也就不会发生脱靶效应，带来副作用。

不过，到了肿瘤微环境之后，事情就不一样了。因为肿瘤微环境中含有许多蛋白酶，可以切割遮挡肽与抗体“桥梁”连接子，从而卸下抗体“伪装”，能够和肿瘤上的受体结合发挥作用。

理论上，前抗体类药物将只会在肿瘤微环境中发挥作用，自然可以最大程度避免免疫药物的副作用。这不仅能够为已成药抗体赋能，更能给未成药靶点带去曙光。

免疫治疗领域，个别靶点之所以不可成药，是因为在正常组织中含量较高，因此毒副作用与疗效难以平衡。但有了前抗体技术，就有了成药的可能性。

比如CD166，由于其在癌细胞和正常组织中都广泛存在，所以一直未被当作理想成药靶点。

如今，借用前抗体技术可以阻挡CD166在正常组织中发挥作用。因而CD166也有了成药可能性，Cytomx就针对CD166研发前抗体ADC CX-2009。

更为人称道的一点是，前抗体类药物并不限制作用药物的种类，从单抗到ADC甚至到CAR-T，都可以使用这一技术，堪称免疫治疗药物万金油。

这吸引了不少国际大药企的注意。尽管这一技术还处于临床早期，大药企们纷纷先交定金占坑。在过去几年中，辉瑞、百时美施贵宝、安进、艾伯维全都是Cytomx的合作伙伴。

国内不少药企也是纷纷跟进，比如天演药业、张江生物都在从事前抗体药物的研发。

在万众瞩目之下，Cytomx的市值水涨船高，在2018年3月一度冲上25亿美元。遗憾的是，Cytomx的高光时刻，来得快，去得也快。

从小甜甜到牛夫人，Cytomx为何陨落？

创新药研发有一个“双十”定律的说法：十亿美金、十年时间。这不仅是一项耗巨资的工程，更是一个长周期的事情。

但周期再长，也需要药企不断释放利好信息，让市场看到希望。Cytomx便没能做到这一点。这也使得，Cytomx曾经的合作伙伴，开始陆续选择退出这场赌局。

最先退场的是大药企辉瑞。在2018年3月，辉瑞公司取消了与CytomX的合作。原因或许就在于，在签署合作四年多的时间里，Cytomx与辉瑞合作的项目均未迈入临床阶段。

紧接着在2019年2月，百时美施贵宝宣布退圈，放弃此前与Cytomx交易中的三个候选药物项目，仅继续研发CTLA-4单抗。

大药企与Cyotmx皆连分手，使得不少人开始对Cytomx前景生疑。毕竟，如果Cytomx技术前景光明的话，见多识广的大药企怎么会舍得放手。也是如此，在百时美施贵宝公布该消息后，Cytomx股价大跌了31%。

此后，Cytomx公布的前抗体药物临床数据，似乎更证明了这两家大药企的“先见之明”。

2021年12月，Cytomx公布了靶向CD71的前抗体ADC药物CX-2029的一期临床数据，结果不忍直视。

在16例可评估疗效的晚期非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为18.8%，也就是说只对大约20%的患者有效。这一数字，面对K药单药就已经毫无竞争力。

而在25名可评估的头颈部鳞状细胞癌患者中，仅有一名患者部分缓解，客观缓解率为4%，基本上没什么效果。

安全性方面，CX-2029也并没有如Cytomx设想的那样达到减毒效果。在药物效果最好的5mg/kg剂量组中，大于3级的不良反应出现率达到100%。

因此，临床数据数据公布后投资者也是用脚投票，Cytomx的股价大跌40%。

而这还只是个开始。

今年7月6日，Cytomxs靶向CD166的前抗体ADC药物CX-2009对于三阴乳腺癌患者的临床仍以失败告终。

如果说ADC本就复杂，因而前抗体ADC的失败也算情理之中的话。那么前抗体单抗的表现，则令人大跌眼镜。

在今年ESMO大会上，百时美施贵宝公布了CTLA-4前抗体单药或联合PD-1治疗晚期实体瘤的一期临床数据，数据更是拉垮。

CTLA-4前抗体单药治疗组客观缓解率为0%，疾病控制率为26%；联合治疗组客观缓解率为16%，疾病控制率为38%。

不难看出，CTLA-4前抗体单药的治疗效果甚微。如果没有疗效，那么药物安全性再好意义似乎也不大。

接连的失败，Cytomx的股价开始一路下坡，市值仅剩9800万美元。

这也意味着，Cytomx基本已经丧失融资功能，不得不断臂求生，放弃对其抗体药物偶联物 CX-2043 和CX-2009的研发，专注于另外两种抗癌药物研发，同时Cytomx还将裁员40%。

回想几年前，Cytomx还是众人追捧的华尔街之星，如今却今命悬一线不禁令人唏嘘。

前抗体药物的研发故事，讲完了吗？

当然，这并不意味着前抗体药物的研发故事已经结束。

科学技术的发展向来是螺旋式上升的，新技术、新产品从来不会凭空出现，也不会凭空消失。

新技术发展是一个循序渐进的过程，新药研发则是一个排除万难，不断向前的打怪升级过程。

从以往的经历来看，这个过程不会太容易，也不会太短暂。

拿ADC药物的发展来说，虽然如今ADC药物研发如火如荼，但从理论的提出到完全成功经历百年时间之久。

相比之下，前抗体技术从出现到发展如今也不过十年时间，可以说这一技术还很年轻。

对于这么一项新技术，仅仅因为Cytomx的几次失利，给其判“死刑”是不够理性的。

更何况，正是Cytomx的折戟，才让后来者们更清楚地意识到了前抗体技术问题所在。

比如说，前抗体技术存在的脱靶效应。

前抗体药物屏蔽肽的解除依靠肿瘤特异性蛋白酶，但是如果健康组织中也含有微量的蛋白酶，那么前抗体药物就可能在正常组织中发挥作用，出现脱靶效应。

即使药物能够完全在肿瘤中释放，也可能有一些药物会通过循环进入正常组织，还是会产生脱靶效应。所以未来需要尽力减少脱靶效应。

再比如说，隐蔽肽屏蔽能力的选择问题。

如果隐蔽肽的屏蔽能力太强，那么到时候进入微环境不能完全切割屏蔽肽，也会影响药物的效果。但如果减少隐蔽肽的结合能力，又容易出现脱靶问题增加毒性，所以如何找到一个折中的结合力也是改进方向。

此外，还有连接子的选择问题。

理想状态下，屏蔽肽能够正好在肿瘤微环境中被切割，但实际上选择一个合适的连接子，使其能够准确的在不同环境下，调控关闭和打开的不同状态并不容易。

知道问题在哪里，顺着问题的方向，才更有可能找解决方法。在一次次对现行路线的重新定位后，前抗体的故事才能重新驶向正轨。

事实上，创新药研发上的就如同一场旷日持久的打怪之旅，所有困难都只是阶段性的。前抗体也不例外，它的故事还远没有到喊停的时候。

但Cytomx高开低走的例子，依然再一次告诉我们创新药的风口，可能来的突然，去的“猝不及防”。