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文 | 氨基观察

说起全球生物制药历史，HER2靶点绝对是绕不开的话题。

作为肿瘤治疗进入大分子时代的标志靶点之一，HER2创造了惊人的财富。

2019年，罗氏三驾马车曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗的巅峰时期，创造了109亿瑞士法郎的惊人收入，占罗氏制药业务总收入的比重达20%以上。

至今，HER2靶点仍是药企攻坚的核心靶点。HER2靶点之所以重磅炸弹频出，核心原因在于两点：大癌种和理想的成药靶点。

尤其是可成药靶点，可遇不可求。单就这两点来看，在经过多年长跑后，Claudin18.2靶点似乎已经有了HER2靶点当年的模样。

大癌种+理想的成药靶点

Claudin18.2靶点也有重磅靶点潜质。

首先来看靶点是否理想。

一个靶点要想成为被“导弹”攻击的对象，需要满足的条件不少。最基础的一点就是，容易成药靶点最好在恶性组织中高表达，而在正常组织中不表达或尽量低表达，这才能让“导弹”在轰炸的同时不伤及无辜。

正常情况下，Claudin18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来。

更难能可贵的是，表达Claudin18.2蛋白的癌症患者即便到了后期转移阶段，其他部位的肿瘤细胞依然会高表达Claudin18.2蛋白。

这意味着，Claudin18.2蛋白能够成为被精准打击的对象，且潜在副作用安全可控。

去年11月，安斯泰来宣布Claudin18.2抗体IMAB362(zolbetuximab)，联合化疗治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌三期临床成功，彻底打消了市场关于该靶点可成药性的疑虑。

再来看潜在人群。

HER2靶点的核心战场在乳腺癌，Claudin18.2的主要患者群体则是胃癌。

研究显示，70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中，Claudin18.2表达呈阳性。也就是说，大部分胃癌和胰腺癌的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin18.2蛋白的存在。

虽然胰腺癌是小癌肿，但胃癌是大癌种，发病率位居全球第五。

就国内来说，胃癌的发病人群要超过乳腺癌。根据国家癌症中心发布的数据，胃癌是我国第三大癌种，年新发病人数约39.7万；乳腺癌则是第五大癌种，年发病人数约为30.6万。

综合来看，Claudin18.2不仅覆盖胃癌这一大癌种，可成药性也已被验证。唯一的问题在于，它的抗肿瘤活性如何。

胃癌抗肿瘤活性，接近HER2

在如今新药研发的战场上，靶点验证只是第一步，能不能做出更好的效果才是关键。

根据安斯泰来披露的临床数据，Claudin18.2靶点的抗肿瘤活性有些差强人意。今年1月份，安斯泰来在2023年ASCO GI会议上，公布了IMAB362临床的具体数据。

结果显示，zolbetuximab联合mFOLFOX6将疾病进展或死亡风险降低了24.9%。

具体来看，治疗组的中位PFS为10.61个月，安慰剂组为8.67个月，延长1.94个月；治疗组中位OS为18.23个月，安慰剂组中位OS为15.54个月 ，延长2.69个月。

之所以说差强人意，原因在于对比早期数据，zolbetuximab出现了一定滑坡。

根据2期临床数据来看，针对Claudin 18.2表达比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)效果极为显著：

实验组的中位无进展生存期为9个月，中位总生存期为16.5个月；对照组的中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期为8.9个月。

不过，即便如此，关于Claudin18.2靶点的未来，依然不用过于悲观。至少，其与HER2靶点在胃癌领域的数据接近，甚至有可能更好。

赫赛汀是第一个被批准用作HER2+转移性胃癌或GEJ癌症的单克隆抗体疗法，其降低的死亡风险率为23%，中位总生存期为13.5个月对11.0个月，对比安慰剂组延长了患者2.5个月的生存期。

数据显示，一年随访后，化疗+赫赛汀组中位总生存期为13.1个月，单独化疗组为11.7个月。赫赛汀的总生存期有所下滑，zolbetuximab后期随访数据还是一个未知数。

至少，当前接近HER2靶点在胃癌领域的抗肿瘤活性，已经让Claudin18.2的未来愈发光明起来。

未来属于实力选手

Claudin18.2在胃癌领域的潜力，或许是无限的。

核心原因在于，虽然率先撞线，但zolbetuximab存在一定缺陷。一款出色的Claudin18.2单抗需要具备的，是高效的结合肿瘤细胞和招募效应细胞的能力。

Zolbetuximab的缺陷正在于，其分子的亲合力较弱，导致战斗力受限。也因此，其只能将自己的“作战”范围局限于Claudin18.2高表达（≥ 75%）患者。

而即便是针对高表达患者，也不意味着zolbetuximab的治疗效果就是上限；并且，针对低表达患者，其它选手的机会更大。

在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%。而在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20%左右。

临床表现拉胯的FIC，意味着后来者或许能够相对轻松做成me better，从而拥有更大的机会。仅在单抗领域，超越者或许已经出现，创胜集团的TST001就在紧紧追赶IMAB362。

得益于更好的分子结构设计，TST001的ADCC活性优于IMAB362，也具备覆盖Claudin18.2中表达患者的可能。

单抗之外，双抗、ADC、CAR-T疗法也在蓄势待发。当然，哪个技术路线能够脱颖而出，还没有答案。

眼下，不少企业在广撒网式布局，最为典型的是信达生物，围绕Claudin18.2抗体，其布局了单抗、ADC、CAR-T、CD3双抗的全面组合。

哪一种技术路线更优，谁又能脱颖而出？期待国内药企早日告诉我们答案。