mRNA会是医药领域的ChatGPT吗?

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mRNA疗法短期受疫情催化,随着技术进步,将突破成药边界,理论上可以治疗所有疾病。

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钛媒体注:本文来源于微信公众号阿基米德Biotech(ID:ArchimedesBiotech),钛媒体经授权发布。

ChatGPT引起的震撼仍在持续,众多行业的格局和逻辑可能为之颠覆。mRNA是生物医药领域的下一代颠覆性技术,带来的影响也将持久而巨大。

相比人工智能领域的落差,国内mRNA技术更接近海外。2月6日,斯微生物宣布其针对新冠病毒变异株的mRNA疫苗SW-BIC-213(斯维尔克)老挝Ⅲ期临床达到主要研究终点,相关数据已滚动提交至国家药监局用于国内紧急使用授权(EUA)申请。

国产mRNA新冠疫苗进入终点撞线时刻。

mRNA疗法短期受疫情催化,随着技术进步,将突破成药边界,理论上可以治疗所有疾病。创新药企进行mRNA能力建设具有长期意义,一是在生物技术关键领域实现国产自主可控,二是攻克部分未满足的临床需求硬骨头,三是在技术路线切换的变局中可望成为下一代头部公司。

mRNA新冠疫苗是起点

国内在研mRNA新冠疫苗超15款,其中沃森生物联合艾博生物开发的AWcorna、斯微生物自主研发的斯维尔克进度最快,已分别在印尼和老挝获紧急使用授权。

2019年成立的艾博生物,是公众最早熟知的mRNA国产厂商,其实,斯微生物才是亚洲第一家专注于mRNA创新药物研发的公司,由美国MD Anderson肿瘤中心博士团队2016年归国创立。

斯微生物早在疫情前已拥有自主专利的LPP递送系统,并与Moderna、BioNTech一样聚焦于mRNA肿瘤疫苗,2017年已开展MERS、流感、结核mRNA 疫苗的研发,2018年建成全国首个mRNA GMP车间,进行首次 mRNA 肿瘤疫苗病人给药。

疫情爆发后,斯微生物启动新冠疫苗项目,成为中国首家在海外开展新冠迭代mRNA疫苗Ⅲ期临床的企业,2022年12月,其自主研发的SW-BIC-213在老挝获得紧急使用授权(EUA),也是中国第一个获得紧急使用授权的新冠病毒变异株mRNA疫苗。在研发设计中包含德尔塔、奥密克戎等多种新型冠状病毒变异株均有的D614G突变,对当前全球范围最主要流行的新型冠状病毒株具有保护效力,有一定广谱性,在-20±5℃的条件下稳定性良好,有效期长达24个月,远优于国外的同类疫苗。

同时,SW-BIC-213已在云南及上海完成序贯免疫加强的临床研究。研究数据显示,斯微生物mRNA疫苗序贯加强可产生针对Omicron强效且持久的中和抗体,且可有效中和Omicron BA.4/5变异株。序贯后第14天,SW-BIC-213疫苗加强免疫后针对Omicron的真病毒中和抗体是灭活苗加强组的28.4倍。在序贯加强后180天,仍能维持针对Omicron的中和效果,产生持久的免疫保护;序贯免疫可诱导高水平Th1型细胞因子分泌,更加有效预防重症。

针对国内疫情的新局面,斯微生物紧急启动国内首个新冠保护效力研究的Ⅲ期临床试验申请,目前方案已获得国家药监局批准,计划于近期正式启动。

接种高保护效力的新冠mRNA疫苗对于预防突破性感染以及降低脆弱群体(高龄老人、基础病)的重症和死亡率有着重大意义。

新冠疫苗只是起点,验证国产厂商mRNA全链条一体化能力的实战机会。

mRNA可在细胞内翻译,且无需进入细胞核内部,理论上所有蛋白质层面的疾病均可通过 mRNA 疗法进行治疗,并可以作用于传统蛋白药物无法触及的胞内靶点。同时相比 DNA 疗法,mRNA 不具有整合人体 DNA 的风险。

mRNA代表着未来,潜力还远未释放。

还会被海外卡脖子吗?

mRNA技术三大壁垒:递送系统设计、序列修饰、规模化生产工艺,国产化进程如何,是否还会被海外卡脖子?斯微生物的研发及产业化给出了答案。

国内参与mRNA新冠疫苗研发的企业有点卷了,但自主创新技术平台仍然稀缺。当前使用LNP(脂质纳米颗粒)递送系统进行商业化的mRNA国产厂商,需取得Arbutus或其他专利方的授权、采购境外商业化品种使用的专有组分材料,也可以从LNP各组分的结构及其组合的研发入手,绕开专利壁垒,获得更强的主动权。但多数国内LNP由于专利问题,难以进军海外。

与此不同的是,斯微生物LPP递送系统由联合创始人沈海法博士研发,具有独立的自主知识产权,是与LNP并驾齐驱的mRNA主要递送平台。

LPP是“核与壳 ”结构的纳米递送平台,一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构,具有更优异的体内外表达效果和细胞靶向性,可实现精准递送,安全性更高。

斯微生物国内首家引进人工智能算法修饰mRNA序列,与百度共同开发LinearDesign,针对mRNA序列的编码区和非编码区进行优化,以提高mRNA的稳定性和表达水平,并将合作领域拓展至环状和自复制mRNA的研究。

通过算法设计的新冠疫苗序列优于传统方法设计的基准序列,疫苗序列中和抗体滴度是传统基准序列的 20 倍。除新冠 mRNA 疫苗之外,该算法适用于包括传染病、肿瘤以及罕见病在内的各种mRNA 疫苗或药物序列的优化设计。

mRNA疫苗生产最关键的环节是组装工艺,如何将mRNA包裹进递送系统中,含有脂质的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂质超饱和状态,在毫秒级时间里自组装成稳定的纳米颗粒。

纯化工艺贯穿整个流程,无论是在质粒生产、质粒纯化与线性化过程中,还是在体外转录、加帽过程中,均会涉及到多步纯化与超滤。

在大规模生产中,LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留,都需要在生产过程中摸索完善。同时,如何在保持组分活性不下降的情况下,更便捷高效地冷冻/干燥从而保持更长时间的稳定性也很重要。

mRNA上游供应链涉及DNA质粒、酶、脂质、分离纯化材料、设备装备以及质控仪器,以往国产化率低,依赖进口。

斯微生物是国内最早建立mRNA体外转录合成、生产放大和质量控制技术平台的公司,已全程打通mRNA疫苗规模化生产工艺,生产物料、关键设备实现国产替代,突破mRNA疫苗的产业化瓶颈。

在上海浦东新区张江高科技园区和奉贤区东方美谷产业园建立近5万平方米的mRNA疫苗生产基地,利用自主知识产权的产业化技术,可实现20亿剂原液产能及4亿支灌装产能,是目前亚洲最大mRNA疫苗生产基地。

斯微公司的mRNA生产工艺低碳、快速高效,无保护剂、无抗生素、无佐剂、无动物源性,与传统的疫苗产线相比具有明显的优势。

不要低估mRNA的影响力

ChatGPT将干掉谁?这可能是近期引发最多思考的疑问,我们看见庞然大物如谷歌者,已摇摇欲坠。

不要低估mRNA技术对生物医药格局的改变,现在看见的只是帷幕被拉开的一小角。

如果你看过《十亿美元分子》,就会对上世纪80年代美国Biotech 兴起有画面感。在40年激荡历史中,仅有安进、吉利德、渤健、再生元、福泰制药脱颖而出,跻身Biopharma。然而,2020年LNP-mRNA新冠疫苗上市,立即助推欧美两家Biotech跻身Biopharma,BioNTech2021年营收达189.767亿欧元,Moderna2021年营收达185亿美元。

并非昙花一现,Moderna去年新冠疫苗销售额184亿美元,今年预计研发投入45亿美元,有 48 个项目在研。BioNTech去年收入预期为160亿到170亿欧元,有33个项目在研,涉及mRNA疗法、CAR-T细胞疗法、靶向癌症抗体和小分子免疫调节剂。

与数字经济相似,生物科技在向下一代商业模式、技术路线转轨的过程中,行业格局也将蝶变。

mRNA技术应用场景广阔,预防性疫苗针管线覆盖流感、RSV、CMV、HIV流感、RSV、HIV,治疗性疫苗集中于肿瘤疫苗领域,治疗性药物包括通过mRNA技术替代抗体、细胞因子、造血因子、干扰素、白介素、重组酶等重组蛋白药物。据中信证券预测,非新冠疫苗mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元。此外mRNA技术还可用于细胞重编程、再生疗法领域。

国内有自主技术平台的mRNA企业也将介入多种治疗场景。

斯微生物依托LPP纳米递送专利技术,在生物医药产业进行全面布局,同步开展6大领域的应用和二十余条产品管线的开发,包括预防性疫苗、肿瘤治疗疫苗、抗体药物、动物保健、蛋白替代疗法以及医学美容领域。

斯微生物自主研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗,是首个获得临床批件的国产mRNA个性化肿瘤疫苗,已在海外进入临床I期阶段。目前,该疫苗已同步在国内多家医院开展IIT研究,并与复旦大学附属中山医院合作开展了国产mRNA个性化肿瘤疫苗在全球首个肝癌术后的临床研究。

未来已来。

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