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文｜氨基观察

你可能再也找不出一家，如FDA一般，拥有世界级权威和声望的同时，质疑与谩骂缠身的公权机构了。

既以全球最严格、体系最完胜的药物监管机构而著称，成为全球医药监管的风向标，也有无数“黑历史”。有研究发现，FDA平均每11.7年就有三种已批准的药物因安全性问题被停止上市。

最近的黑历史，或许要属阿尔兹海默症新药Aduhelm。FDA顶着专家咨询委员会全盘否定的压力放行，而不到一年，Aduhelm就因效果存疑、治疗费过高而走向退市深渊……

既得利益者的重重阻饶，急切寻求新药治病的汹涌民意，围绕金钱、权力、疾病与生命，FDA需要再三权衡。

相比之下，FDA背后的智囊团——FDA专家咨询委员会，需要考虑的就简单许多。

他们的核心标准只有一个，那就是以患者为中心，永远铭记制药的初衷是为了人。

也是如此，FDA专家咨询委员会给出的意见，时不时也会与FDA的想法相左，大唱反调。

大部分情况下，委员会还是会影响FDA的决策。可以说，正是在FDA专家咨询委员会的协同下，FDA能够不断调整，为美国的创新药打造一个自由与严谨同在的研发环境。这于当下国内创新药的发展与监管，也不失为一重要启示。

被FDA质疑的Polivy

新药上市向来不是一件容易的事情。

最近，FDA就给罗氏的CD79b ADC药物Polivy泼了一盆冷水。三期临床虽达到了终点，但FDA质疑Polivy三期临床数据不足以支撑其获批上市。

FDA的质疑并不意味着Polivy获批无望，但其上市之路必然不会太顺利。

实际上，Polivy并不算是一款新药，早在2019年Polivy就获得FDA批准，用于二线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(LBCL)。

不过，鉴于LBCL二线治疗高手云集且想象空间有限，Polivy销售并不算理想，2022年收入仅为5亿美元。

为了获得更大的想象空间，罗氏意在用Polivy替换当前LBCL一线疗法R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）中的长春新碱（O）。

按照杰富瑞分析师测算，如果进攻一线疗法之路顺利，Polivy的销售峰值将达到20亿美元。不过，Polivy的扩张之路遇到了最大的阻碍，即FDA对Polivy一线治疗LBCL的三期临床数据表示质疑。

首先，FDA表示，与目前的标准治疗对照组相比，Polivy给患者带来的PFS（无进展生存期）获益不明显。

在这项名为POLARIX的三期试验中，相比对照组，Polivy组1年和2年的PFS率改善分别为4.1%和6.5%，实验组和对照组的PFS率的差异并不大。因此，FDA认为Polivy带来的PFS改善是否具有临床意义，有待商榷。

其次，与对照组相比，Polivy组缺乏OS（总生存期）改善。

在最终的OS分析中，中位随访39.7个月时间后，Polivy组未能证明具有统计学意义的OS获益。更糟糕的是，试验中最大的患者亚组，DLBCL NOS亚型患者的HR=1.02（风险比）。

风险比是评估试验组与对照组相比，发生终点事件的风险的比值。HR大于1意味着，相比标准治疗，Polivy组方案的疗效更差，增加了2%的疾病进展或死亡风险。

也就是说，Polivy可能会给这部分患者带来反作用。

最后，FDA表示，这项研究中的其他终点指标，虽有支持作用，但仍有局限性。

EFS（无事件生存期）结果虽有统计学显著性，但2年获益程度仅为6.2%，获益较为有限。而CR（完全缓解）率，p值为0.1557。通常情况下，0.05的p值被认为是可接受错误的边界水平。而在该统计中，p值为0.1557，这也就意味着CR率的差异均无统计学意义。

不过，不管怎么说，这项临床实验还是达到了临床终点，只不过数据没那么好。那么。到底批不批，FDA也犯起了选择困难症。

被FDA委员会力挺的Polivy

药品监管涉及的学科众多，有时候面对纷繁复杂的新药，监管部门也会显得力不从心。所以，面对一些拿不定主意的案例时，FDA就会求助“智囊团”专家咨询委员会。

专家咨询委员则以听证会的形式，就FDA纠结或存有争议的问题进行公开讨论和投票表决，来向FDA提出建议。虽然“智囊团”的结论不具法律效力，但FDA基本上不会违背外部专家组投票的结果。

这一次，关于是否批准Polivy用于LBCL一线治疗，FDA向咨询委员会发出了求助。

3月9日，FDA肿瘤药物咨询委员会以11票对2票的投票结果，支持Polivy替代长春新碱成为LBCL一线组合疗法中一部分。

这种支持，与FDA对Polivy的质疑形成了鲜明的对比。那么，咨询委员会为何会以高票支持Polivy呢？答案，或许在于Polivy真正满足了未满足的临床需求。

虽然从PFS数据上来看，Polivy给患者带来的获益并不算太明显，但不可否认这一临床试验的确获得了积极的结果。

要知道，在过去的20多年里，研究人员尝试过多种药物来提高LBCL一线治疗的临床数据，但几乎都以失败告终。所以，这次Polivy的临床数据，哪怕只获得了微小的胜利，在LBCL一线治疗领域也颇具意义。

关于FDA质疑PFS数据，希望看到OS数据的顾虑，咨询委员会的考量是，如果等到OS数据出炉，可能还需要大约10年时间。在这期间，那些期望降低2年内疾病进展的患者无药可用。并且，若10年后数据证明Polivy具有价值，那么会让不少患者错过一款更有效的药物，耽误患者的治疗。

对于咨询委员会来说，一款药物如果能够治愈更多的患者，那就算是一场胜利。

此外，Polivy能够获得咨询委员会专家们的支持，在于其能够减少患者对后续治疗的需求。

LBCL是一种极易复发的血液肿瘤，高达40%的患者在初始治疗后难以治愈或出现复发。目前针对这些复发患者可用的治疗手段并不多，预后也并不好。因此，药物能否减少治疗后的复发，也是专家委员会颇为在意之处。

在原本的一线治疗方案中，有30.3%的患者需要进行后续治疗，而在Polivy治疗组，这一数字为22.5%。

在咨询委员会看来，改善LBCL护理，可能需要从看似很小的增量开始，但要像Polivy具有临床意义和统计学意义。

当然，咨询委员会的支持并不代表Polivy一定能够获批，最终的决定权，还是在FDA手上。但在大部分情况下，FDA的决定还是与咨询委员会的决定相同。

有咨询委员会的撑腰，Polivy获批的几率会更大一些。

FDA咨询委员会的算盘

Polivy最终能否获批，答案预计将在一个月后揭晓。

而围绕着Polivy的质疑与支持，让我们看到了FDA咨询委员会在新药评审方面的态度。很简单，即药物能否为患者带来真正的获益，即使有限。

对待能够真正给患者带来临床获益的药物，委员会的态度就是支持。比如，当初新冠疫情伊始，面对从未运用到人类身上的mRNA疫苗技术，委员会就全体投了通过票。

通过的原因也很简单，委员会认为mRNA疫苗收益大于风险。后来的事也证明了，FDA专家咨询委员会当时的决议是正确的。

而对待那些患者获益不明的药物，委员会的态度也很明确，就是拒绝。

比如，针对渤健的阿尔茨海默症药物aducanumab。在听证会上，委员会围绕四个讨论aducanumab效果的问题进行了投票，最终结果都认为aducanumab不能给患者带来临床获益，因此，委员会也对这款药物提出了反对上市的建议。

在FDA罔顾委员会建议，为aducanumab开了绿灯后，委员会认为FDA的决定在科学和临床方面都是站不住脚的，甚至有三位委员会专家愤然离职。

从上述案例，我们不难发现，FDA咨询委员会坚守的原则，是以患者为中心、满足临床未满足需求。

“满足临床未满足需求”，这句话说起来容易，也可以出自任何人之口，但真正能够了解并引领创新药潮流的可能是FDA、委员会中为数不多的几个人。而比他们更具权威的是真实的临床用药数据，选择适合的患者、适合的适应症，确保药物的有效性、安全性，这是所有创新药企的最高使命。

制药的目的是为患者服务，目前，国内医药政策持续收紧、标准一再提高，持续向FDA等制药领域最高监管标准靠拢。

但实际上，除了严格这一标准，FDA专家咨询委员会面对新药松弛有度的态度，对于我们或许也有一定的借鉴意义。

在今年召开的两会上，有药企便建言，希望在药品审批无先例可参照时，可以组建专家顾问团队，公开透明地讨论和辩论，最终通过专家投票的方式给出建议，CDE再酌情决定。

这不难理解，在药企眼中，当下正处于萌芽阶段的创新药，不仅需要严格的标准，也需要温柔的鼓励。

当然，一切的前提是，以患者为中心，满足临床未满足需求。