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文 | 陈根

在前抗生素时代，人类一半以上的死亡可归因于感染。随着抗生素和其他感染控制手段的引入，感染造成的死亡比例显著下降。因此，在不到一个世纪的时间里，全球人类的寿命延长了10-20年。可以说，抗生素对感染的控制是现代医学取得许多显著进步的基础。

然而，近年来，由于医药产业的进步及抗生素滥用，抗生素耐药逐渐成为全球各个国家面临的医疗难题，并被世界卫生组织列为21世纪人类面临的主要公共卫生威胁之一。每过去一年，人类就丧失了一定比例的抗生素武器。今天，人类正面临着重新回到黑暗时代的可能性，而这并非耸人听闻。

一场公地悲剧

抗生素耐药性（AMR）是一个严重的全球健康问题，影响着人类、动物的健康和环境卫生。

要知道，在青霉素问世之前，战争中大多数人死亡的原因不是子弹，而是伤口感染。而感染超级耐药细菌，就意味着我们回到了青霉素问世之前的时代，一个小小的伤口或呼吸道感染就能轻易带走一条生命。

显然，如果没有高效的、无毒的抗生素来控制感染，任何外科手术就会不可避免地变得危险。开心手术、器官移植、关节置换都难以进行，也不会再有体外人工受精。剖宫产的风险会上升很多。癌症化疗将倒退一大步，新生儿和常规重症监护也是如此。这样一来，除非不得已，否则没有人会去医院，因为地板和其他物体表面上也沾有各种细菌。

2022年，全球多中心研究人员联合在期刊《柳叶刀》上发表了一项综述，该研究分析了204个国家的数据表明，抗生素耐药性现在是全球主要死因，超过了许多公认的死亡原因。2019年有127万人直接死于抗生素耐药性，495万人的死亡与抗生素耐药性感染有关，全球迫切需要解决抗生素耐药性问题。

从感染部位来看，下呼吸道感染（如肺炎）的耐药性对AMR疾病负担的影响最大，直接导致40多万人死亡，并与150多万人死亡相关；血液感染中的耐药性可导致危及生命的败血症，直接导致约37万人死亡，与近150万人死亡有关；腹腔内感染的耐药性直接导致约21万人死亡，与约80万人死亡相关。虽然AMR对所有年龄段的人都构成威胁，但其中，幼儿的风险特别高，大约20%的死亡是由五岁以下儿童引起的。

抗生素耐药不仅严重影响人类健康，更对经济造成巨大负担和损失。英国经济学家奥尼尔预计，到2050年全球抗生素耐药可累计造成100万亿美元的经济损失。世界银行和联合国粮农组织的报告曾指出，如2050年仍未解决抗生素耐药性问题，全球年度GDP将下降1.1%～3.8%，等同于2008年金融危机的影响。

更重要的是，抗生素耐药是一个经典的“公地悲剧”。“公地悲剧”由加勒特·哈定于1968年在《科学》杂志中提出，是指当多个人共同使用同一资源时，由于每个人都希望获得尽可能多的利益，最终会导致这个共享资源的过度开采、破坏或消耗，进而导致资源枯竭或环境恶化的现象。

一些调查表明，虽然大多数人知道滥开抗生素处方药会导致微生物耐药性增加，但他们却觉得获得耐药性的是自己而不是微生物。这些人相信，如果他们使用了过量的抗生素，也不管这个未知数字可能是多少，就会对药物产生抗性，所以如果说他们的行为在增加风险，那也只是对自身的风险，并非对社会有害。

但显然，现实并非如此。抗生素的使用，其实就是人为地帮助细菌进行自然选择，绝大多数普通细菌被杀灭，少数具有耐药性的细菌却可存活下来大量繁殖。随着人类抗生素使用剂量越来越大，失效的抗生素也越来越多。

此外，由于缺乏与其竞争的菌株，那些接触特定的药物仍能存活的菌株就会生长和传播，导致“超级细菌”的出现。近年来，各种新型“超级耐药菌”不断被发现。比如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和极耐药结核分枝杆菌等，而至今，它们都难以通过现有药物治疗。

谁在滥用抗生素？

导致抗生素耐药性的根本因素其实就是药品滥用。经济的发展让更多人能获得拯救生命的药品，但却往往因为过度和不必要使用，而与真正的医疗需求背离。

患者经常在不确切知晓用药需求下，就要求医师开具抗生素和其他药品，甚至直接通过零售渠道购买。即使他们寻求并遵从专业的医疗建议，医生也经常会开出不恰当的处方，例如用抗生素来治疗病毒感染，而不是细菌感染。

美国疾控中心曾在《美国医学协会杂志》上发表了一项皮尤慈善信托和公共卫生专家、医疗专家共同研究的结果。研究发现，在内科医师办公室和医院急诊室里开具的抗生素处方中，至少30%是不必要的或不恰当的。这并不奇怪，大多数这类处方是开给呼吸系统疾病的，如感冒、喉咙痛、支气管炎，还有病毒导致的鼻窦和耳朵感染。

值得一提的是，世界上的全部人用抗生素占总用量的比例还算小的。美国、加拿大、欧洲各国中，只有30%的抗生素用在了人身上，其余则用在动物身上。实际上，人类自身的抗生素是以克计量的，盛在白色或橙色的小塑料瓶里，有时装在小气泡袋里。但产业化的农场主、牧场主则按吨购买抗生素。

动物之所以需要如此巨量的抗生素在于两方面的原因。一方面，使用抗菌素是维持饲养动物的健康的需要。全球对动物蛋白需求的扩大是我们这个时代最显著的饮食趋势，而动物蛋白的产量之所以能持续增长，正是得益于全球集约化动物生产系统的扩大，换言之，将动物密集地饲养在一起，从养鸡场和火鸡饲养场，养牛场和养猪场，到产业化的渔场。

当大型生产作业采用高水平生物安保措施，限制致病菌与动物接触的方式时，这些动物患上传染病的可能性较小。但是一旦这些细菌入侵，它们的扩散速度就很快，范围也很广，所以就要用抗生素来治疗感染。但抗生素同样被定量饲喂给健康动物，防止它们被患病动物传染，以期预防感染，或者控制感染。

另一方面，抗生素也被用来来促进牲畜生长。20世纪40年代晚期，纽约州莱德利实验室附近的渔民注意到，鳟鱼似乎比之前体形更大了。著名生物化学家托马斯·朱克斯博士与同事罗伯特·斯托克斯塔德博士一道研究了这种明显的现象，他们发现，原因在于莱德利的工厂向河中排放了金霉素。在对家畜和家禽进行实验并取得类似结果后，这一偶然发现被誉为农业领域的重大突破。

此后的几十年里，人们开始反复给食用动物饲喂某几种抗生素，让它们长得更大更肥，单体动物产肉更多。

这样的结果就是耐药性以惊人的速度发展。2016年，在美国国家卫生研究院的一场演讲中，拉玛南·拉克斯米纳拉扬这位广受尊敬的、专门研究传染病和耐药性影响的经济学家和流行病学家指出，1990年时，在动物生产中发现的常见病原体耐药性比例为10%。而到1996年，这一比例超过了80%。

2019年，Science 杂志的一篇评论文章中，研究人员分析了发展中国家901个点的流行率调查，报告了动物和食品的抗菌素耐药率，以绘制动物抗药性图。他们的分析集中在大肠杆菌、弯曲杆菌、非伤寒沙门氏菌和金黄色葡萄球菌中的耐药性。中国和印度是最大的耐药性热点，巴西和肯尼亚出现了新的热点。从2000年到2018年，50％以上耐药性的抗菌素的比例在鸡中从0.15增加到0.41，在猪中，从0.13增加到0.34。预计动物耐药性的提高将对动物健康乃至人类健康产生重要影响。

如何抗击耐药性？

面对日益严峻的抗生素耐药局势，人们也在采取积极的行动。

抗击耐药性的第一步当然是保护我们现有抗生素的功效。从医疗标准和实践的角度来看，保护我们现有抗生素有效性的关键就是要在正确的时候和正确的间隔中，给正确的患者使用正确的药物，做出正确的诊断。

这意味着，医院应该有负责控制强效抗生素处方的传染病专家或小组，以免出现不恰当使用。而有效的抗生素管理必须包括公开报告医院、医疗服务机构和私人执业医师的抗生素使用情况。

现在，美国疾控中心已经开展了各种关于抗生素的教育推广活动，不幸的是，很多情况下，说起来容易做起来难。尤其是面对这样一个对公众健康如此重要而复杂的问题，除了得到政府支持，社会要付出的努力可能要比反吸烟运动那样还多。动物的抗生素管理将更加复杂，究其原因，是很多人的利益将受到威胁。

除了保护现有抗生素的功效外，发现和发展新的抗生素制剂则是抗击耐药性的第二步。自2017 年开始，世卫组织每年会发布一版“备选抗生素报告”，评估处于临床测试阶段以及早期产品开发阶段的抗生素。这一报告会审查对世界卫生组织《优先细菌病原体清单》中威胁性最大的耐药菌感染具有治愈效果的备选药物潜力。

随着耐药性的增加，这变得越来越困难，2020年的“备选抗生素报告”揭示了备选药物开发近乎“静止”的状态。近年来只有很少的抗生素被监管机构批准。与此同时，由于药物研发往往需要巨大的成本，以及存在一系列的医学挑战，抗生素类产品的研发成功率本身就不高。此外，即使抗生素产品能成功研发，其对于企业的投资回报也有限，因此很少会有大型制药公司会积极主动参与新型抗生素研发，进一步延缓了新型抗生素的问世。

此外，科学家也在尝试寻找新的解决方案，分担抗生素的压力，即通过寻找不促进耐药性的方式，预防和治疗一些传染病。比如，针对当前流行的或新出现的感染而进行的基础疫苗研究。另一种方法是被动地治疗某些感染。对那些通过释放毒素来造成破坏的细菌，例如葡萄球菌或白喉杆菌，如果能够中和毒素，治疗效果就会和杀灭病原体一样有效。

还有一种被动策略是剥夺有害细菌分裂和生长所需的营养物质，例如铁。细菌不能自行制造铁，所以必须自宿主那里获取。如果我们找得到“隐藏”铁、不让它们接触的方法，可能就不需要攻击细菌内部的生物化学途径，而那是正让细菌获得耐药性的原因。

抗生素耐药性的蔓延现在已被世界卫生组织、20国集团、七国集团和欧盟等主要国际机构视为全球危机。不过，科技的进步，为解决抗微生物药物耐药性危机提供了一系列新方法。面对一场新危机的到来，我们仍有努力的空间。