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文 | 氨基观察

在美股，空头向来是上市公司忌惮的对象。

经过长时间的深入调研，一旦空头机构认为掌握了能够对某家公司造成实质性打击的证据之后，一场血腥的围猎就开始了。

空仓筹码准备就绪之后，空头便发起猛烈的攻击，从发布做空报告，到利用一切可以利用的手段向媒体、舆论大肆渲染危机，一气呵成。

没办法，被盯上的公司跌得越多，空头赚得也就越多，这是他们的盈利模式。

当然，被空头做空，并不意味着企业一定有问题。做空的江湖亦正亦邪，善恶难辨，但凡蹚进做空这潭浑水的，更多的是围绕着“利益”的较量。

这一点，在美国上市的互联网公司早已习以为常。过去，包括爱奇艺、360、阿里巴巴在内的多家公司都遭遇过空头们的狙击。

但对于中国创新药企来说，“被做空”似乎还是一件较为陌生的事情，因为大部分国内药企都还很年轻，没有遭受过资本市场的毒打。

不过，这并不代表以后不会遇到。

在资本市场，空头们的做空范围，包括任何一家公司，自然也包括药企。越来越多的中国创新药企走向海外，对阵空头或许也是将来的必修课。

正所谓，知己知彼百战不殆，通过复盘空头对美国Biotech的狙击，国内药企或许能够提前做好防御战。

日前，Scorpion Capital对Harmony的围猎，就是一个活生生的例子。

浑水摸鱼：直击黑历史

做空报告并不一定是既定事实，但只要能够起到浑水摸鱼的作用就足够了。在围猎Harmony的过程中，Scorpion Capital率先使出了“浑水摸鱼”这一招。

Wakix是Harmony公司目前唯一一款商业化药物，于2019年8月获FDA批准上市，用于治疗成年发作性睡病患者白天过度嗜睡（EDS）。上市后销售情况不错，直接带动Harmony的销售额收入从2021年的3.05亿美元上升至2022年的4.38亿美元。

或许正是其销售表现，引起了Scorpion Capital的注意。Scorpion Capital对Wakix提出了质疑：

为什么大药厂看好做不好的药，小biotech却搞定了？

原来，Wakix身处的组胺受体家族，有着不能磨灭的黑历史，尤其是抗组胺药物特非那定。

1985年，特非那定获批上市且颇受欢迎，1996年销售额超过4亿美元。然而，后来市场发现，它与其他药品联用，可能导致危及生命的心律失常。

最终，1997年，特非那定于在美国撤市。这也成为一起影响颇为深远的药物不良反应事件。

在Scorpion Capital看来，Wakix与特非那定共性太多，很可能重蹈不良事件的覆辙。

在过去的40多年里，围绕着H3受体拮抗剂进行开发的药企不计其数，包括强生、雅培、GSK等大药企，然而它们的药物研发都失败了。

Scorpion Capital对这些大药企的研发人员进行了采访，受访者表示抗组胺药物研发失败的原因在于，H3拮抗剂在临床试验中存在心脏毒性和其他的致命缺陷。

也正因此，在Scorpion Capital看来，大药企都搞不定的研发问题，你区区一家Biotech又是怎么搞定的？

在释放第一个烟雾弹的同时，Scorpion Capital又释放了能够让人联想到负面因素的信息：Harmony公司创始人Jeff Aronin的黑历史。

Jeff Aronin曾经在Marathon公司担任CEO。当时，Jeff Aronin干过一件蠢事：

把一种老药，重新包装成了价值高达89000美元的新药，这一行为当时也受到了猛烈抨击。

Jeff Aronin如今仍然在Harmony公司任职，联想到他此前的经历，再加上Wakix成功背后的不可思议，很显然容易让人联想到：

Wakix似乎真的有问题。

釜底抽薪：药物作用机制不明确

当然，这些黑料并不是实锤。Wakix是否存在问题，仁者见仁、智者见智。在这种情况下，如何继续让市场对Wakix真正产生怀疑是重中之重。

对此，Scorpion Capital祭出釜底抽薪的一招：Wakix的机制有问题。

在Scorpion Capital看来，Wakix从最基本的作用机制方面就出了差错。

在机制方面，Harmony公司表示，组胺作为一种神经递质发挥作用，抗组胺药物会导致嗜睡，所以Wakix的作用机制是增加组胺水平的，使得患者处于兴奋状态。

但Harmony公司并没有任何证据表明，Wakix能够增加组胺，在FDA审查文件中同样没有提到这一点。

退一步来说，即便Wakix真的能增加组胺水平，也并不意味着它能对抗嗜睡。

目前，学术界对于组胺水平与发作性睡病、猝倒症或嗜睡之间是否有联系并无定论。事实上，Wakix的原研公司Bioprojet曾经发表过一项研究，否定了上述机制。

此外，Scorpion Capital对于Wakix的药代动力学特征也有质疑，在Scorpion Capital看来，Wakix的生物利用度低，血脑穿透能力也弱。

生物利用度是指进入血液活性药物的百分比，没有生物利用度，药物就无法发挥治疗作用。

Wakix受到CYP3A4酶（药物代谢最重要的酶之一）的首过代谢，这意味着大部分药物在进入全身循环之前在肝脏和肠道的代谢中丢失，能够真正达到大脑的药物量屈指可数。

血脑屏障则是中枢神经系统药物传递的一个主要障碍，许多大药企都没能克服。

Scorpion Capital表示，Wakix的数据看起来存在问题，随着药物剂量的降低，大脑和血浆药物浓度反而更高，这证明Wakix的临床数据存在问题。

种种猜测，都指向一点：

Wakix的成功是一个谜。

趁火打劫：提出存在疑点的安全性数据

就在大家意识开始松动的节点，Scorpion Capital开始“趁火打劫”，提出了第二个对于Wakix的质疑“安全问题”，希望让“Wakix有猫腻”的观点深入人心。

原来，在Wakix研发期间，出现了13例患者死亡事件。

令人震惊的两点在于，这些死亡事件都只发生在实验组，而没有发生在对照组；且这已经是在Harmony公司挑选了心血管、肝肾功能比较好的患者。

Scorpion Capital表示，Harmony公司提交给FDA的心脏安全数据是假的，严重低估了QT间期延长和心血管危险的发生风险。要知道，心电图QT间期延长，往往与意外猝死相关联。

除了心脏毒性，Wakix对肝脏也有影响。在临床试验中，8名儿童中的1名出现了肝转氨酶升高的情况。

不仅如此，Scorpion Capital还表示，Harmony公司掩盖了Wakix造成的嗜酸性粒细胞增多综合征。这一综合征，可能会导致患者出现不可逆的、危及生命的器官损伤。

Scorpion Capital在对13名患者死亡的研究中发现，其中很大一部分患者出现了与嗜酸性粒细胞增多综合征一致的心肺症状。

此外，在FDA的不良事件报告系统中，也显示出这款药物可能存在的安全性问题。

尽管Wakix实际使用患者并不多，但截至2022年12月31日，已经有612例患者报告了不良事件，其中大量涉及心脏停搏、心肌梗死、意识丧失等不良事件。

总而言之，Scorpion Capital通过种种不良安全数据指向一点：

Wakix存在严重的问题。

抛砖引玉：临床试验漏洞百出

那么，既然问题重重，Wakix又是怎么过FDA一关的呢？Scorpion Capital认为，Wakix的临床实验有问题。

Scorpion Capital用“抛砖引玉”的手段：

针对临床实验提出了诸多问题，并通过采访等形式，“坐实”了这些问题的存在。

Harmony公司的临床试验，在Scorpion Capital看来漏洞百出。

Scorpion Capital总结了一下，在Wakix所进行的临床试验中有问题的点多达16个，涉及到统计问题、临床终点选择问题、对照组选择问题等等。

我们挑其中比较重点两条来说一下。首先，临床试验进行的时间太短，对于Wakix的评估时间仅有8周。要知道嗜睡症是一种终身疾病， 8周的短时间观察很难说明问题。

其次，临床试验终点选择不合理。在临床试验中，选择的主要终点是治疗8周后，ESS评分的变化。而ESS评分是1990年一位私人医生自己撰写的量表。哈佛医学院的《临床睡眠医学杂志》的主编就曾经抨击这份量表准确性存疑，并表示这份量表被滥用了。

为了进一步证明Wakix临床试验存在的问题，Scorpion Capital还采访了Harmony公司的自己人--前高管和医疗顾问，这些前雇员表示，连他们自己也对Wakix的临床数据感到担忧。

除了“diss”harmony这家公司外，Scorpion Capital还顺便“diss”了一把FDA。

Scorpion Capital表示，就是因为FDA对于罕见病的临床数据要求太低，才导致这款药物能通过存在瑕疵的临床试验获得加速批准获批上市。

把FDA拉入局中，Scorpion Capital显然希望把事情搞大。

借刀杀人：医生评价不佳

事已至此，Scorpion Capital的招数，还未出尽。熟悉药物本身的，除了药企，就是医生群体。要想策反药企人员并不容易，但医生群体显然是可以考虑的对象。

于是，Scorpion Capital使出了“借刀杀人”。

Scorpion Capital对16位医生就Wakix进行了深入采访。采访结果表明，16位医生对harmony的评价较为负面，可以概括为三个点：

药物无效、停药率高、不再增长。

首先，大多数受访医生都不认为 Wakix有什么效果，基本上每个受访医生只把Wakix作为三线或四线治疗药物。

其次，受访医生表示由于疗效一般且副作用较大，临患者停药率在30-100%。

最后，嗜睡症的市场已经趋近于饱和，Wakix使用量将在 2022年达到峰值，受访医生表示在过去的6个月，新患者数量已经开始急剧下降。

在这种情况下，Wakix唯一的卖点，是它不属于管控的药物。在同一适应症中，其他获批的药物还有xyrem 和 FT218，这两种药物都是羟丁酸钠，属于被管制药物。Wakix因为不受管制，所以更容易开出来。

总而言之，Scorpion Capital的观点就是：

Wakix的问题实在是太多了。

关门捉贼：不合规的药物销售

种种质疑，已经打得Wakix怀疑人生。最后，Scorpion Capital使出了关门捉贼的一招：

Wakix卖得好，是因为Harmony提成给的高。

由于嗜睡症是一种罕见疾病，在美国人口中的发生率不到0.04%，猝倒症更为罕见发生率仅为0.005%，所以为了拓展更大的市场，Harmony公司鼓励医生超适应症开具药物。

Scorpion Capital采访的一位前销售经理表示，Wakix超适应症销售比例超过40%。那么，为什么能够超适应症适用呢？

Scorpion Capital认为，是因为Harmony公司回扣给的足够高。

通过调查，Scorpion Capital还发现，Wakix药物的销售仅仅依赖少数几个医生，这些医生通过演讲获得报酬。而这些医生通常都是一些私人执业医生，有名望的医生则很少碰这些药物。

接受Scorpion Capital采访的Harmony公司前员工表示，这其实就是赤裸裸的给医生回扣。

Scorpion Capital则表示，这种给回扣式的药物销售不会持久。在一个已经饱和的小市场，随着新患者的耗尽，Wakix的销售最终将会陷入困难之中。

在Scorpion Capital眼中，Wakix的前景已经极为暗淡。

总结

Scorpion Capital突如其来的一棒，也的确对Harmony造成了真实伤害。3月28日，Harmony股价一日之内暴跌25%，市值蒸发了6亿多美元。

当然，面对空头的指控，Harmony并没有坐以待毙，而是选择用实际行动，对抗空头。

3月29日，Harmony宣布加快完成试验，评估Wakix在成人特发性嗜睡症患者中的安全性和有效性。公司预计将在2023年第四季度获得Wakix三期临床的顶线数据。

届时，空头的指证究竟是空穴来风还是一记实锤，将会得到最终答案。

回到国内来说，创新药企上市是必然，未来这或许也将带来更大的挑战。

这要求国内药企的一言一行要更加符合国际规则。任何本土式的不规范做法，都可能给空头提供可趁之机，给药企带来巨大的打击。

对阵空头必将是一场实力与智力的双重较量，所有未雨绸缪都至关重要。