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文｜氨基观察

当一家公司的技术遥遥领先，彻底带热这个行业，追赶者们应该怎么办？

自然是差异化竞争。

这就是ADC领域正在上演的故事。第一三共带火ADC整个赛道之后，所有人一拥而上，企图用差异化技术布局，分得一杯羹。

ADC市场注定将风起云涌。毕竟，ADC可升级空间实在太多，连接子、毒素、抗体之间的更换都有可能带来不同结果。

即便是第一三共卡住身位的HER2-ADC领域，依然有突围空间。包括恒瑞医药在内的国内企业，便开启变身大赛。

不过，热闹之外，也需要留有几分理性。毕竟，药物的研发就像是解题，只有当答案真正出炉的时候，才有可能上岸。在此之前，任何步骤都可能是徒劳的。

在ADC领域，看似逻辑严谨的解题思路，有时候可能只是“死胡同”。即使早期数据极为优异，但随着临床推进，局势大变未尝没有可能。

已经成立二十余年的老劲旅Mersana，就诠释了一场ADC领域典型的翻车事件。

聚光灯下的“颠覆者”

一家biotech尚未有管线上市，又该如何证明自己的价值？

答案大致分为：管理层是否拥有足够光鲜的履历？公司是否具备解决痛点的技术？以及，研发管线有没有得到大药厂的背书？

而Mersana，恰恰拥有“豪华三件套“。

首先，是经验丰富的管理层。从研发到临床，Mersana的相关部门负责人，均来自顶尖大药厂。例如，临床开发环节的杨旭博士，之前在百时美施贵宝工作。根据公司官网表述，杨旭在O药的临床开发过程中，起到了“关键作用”。

其次，解决痛点的技术平台。在传统的ADC疗法中，具有癌症细胞靶向能力的单克隆抗体与细胞毒性有效载荷结合，当分子进入肿瘤细胞时，细胞毒性有效负载被释放，杀死细胞。这里有两个限制；一是脱靶毒性，二是仅具有细胞毒性的有效载荷。

Mersana试图通过使用其平台，开发更具针对性的疗法来克服这两个限制，并创造ADC携带免疫刺激有效载荷而不是细胞毒性有效载荷的能力。基于这一目的，Mersana打造了DolaLock、Dolaflexin、Dolasynhen和Immunosynhen四大平台。

最后，是大药企的背书。基于技术平台，Mersana搭建了极为丰富的管线。这些管线也成功吸引到大药厂的目光。

例如，2022年8月9日，葛兰素史克以1亿美元的首付款，最高13.6亿美元的里程碑款，拿下了Mersana公司的床前HER2-ADC药物XMT-2056。除了葛兰素史克，Mersana合作的对象还包括默沙东、强生等顶级药厂。

毫无疑问，Mersana是一家处在舞台中央、聚光灯下的ADC公司。而其上市后的高光时刻是2020年9月，公司市值接近30亿美金，超过200亿人民币。

不过，辉煌注定只属于过去。

暂未能经受住考验

2023年以来，Mersana遭遇的打击可谓是接二连三。

被葛兰素史克寄予厚望的XMT-2056，就途生变故。XMT-2056的特点，是将毒素替换成了STING激动剂。通过利用ADC策略，可以实现全身给药，使得STING激活先天免疫系统，以杀伤肿瘤。

XMT-2056的DAR（药物抗体比）为8，较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现不错，不管是在HER2高表达还是低表达模型中，都表现出强大的抗肿瘤活性。

但不可忽视的一点是，ADC药物强大的抗肿瘤活性往往与高毒性相伴。在XMT-2056的临床试验中，XMT-2056刚刚对第二位患者进行最低剂量的测试，就出现了一例死亡事件。

这也意味着，XMT-2056的药物治疗窗口极窄，用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异，就可能导致治疗失败或严重的不良反应。就这一点来看，XMT-2056似乎很难有未来。

今年3月份，随着临床暂停消息的公布，Mersana股价跌幅超过10%。这还只是开始，真正的打击，是其首发NaPi2bADC的进展。

在7月27日，公司宣布首发管线NaPi2bADC新药XMT-1536的UPLIFT临床试验未达到其主要终点。

对于NaPi2b阳性人群，研究者评估和IRR评估的ORR率分别为15.6%和16.3%。相比于1期临床，该结果数据大幅下滑。这一消息，让Mersana股价单日跌幅达到了72%。

对于Mersana来说，这或许又是一项技术不过关引发的翻车事件。实际上，早在今年6月15日，Mersana就宣布，治疗卵巢癌的三期临床UP-NEXT和一期临床UPGRADE-A部分暂停，原因是发生了严重的出血事件。受这个消息影响，Mersana股价当天同样大跌近60%。

在一连串的打击之下，Mersana股价距离高点跌幅已达96%。如今，这家明星公司，昔日光环早已不再，也过上了裁员的日子。

一场ADC领域的典型翻车事件

Mersana遭遇的打击，可以说是ADC领域的典型翻车事件。

结构的特殊性，决定了ADC的连接子、毒素、抗体三部分，都有改进空间。换句话说，任何一部分都有故事可讲。

Mersana就是一家极其典型的公司，基于痛点给出解决之道，并且拥有豪华的管理层阵容、大药企背书。看起来，Mersana的成功是水到渠成之事。

但显而易见的是，ADC领域的机会虽然肉眼可见，但门槛绝对不低。

ADC药物的研发不是简单的算术题，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1＞3的关系，而是涉及到复杂而精巧的作用机制，牵一发而动全身。

基于技术的改造，并不总是能够变成实际。这也是国内药企进军ADC领域，必须要注意的风险。

ADC领域火热的当下，国内药企也在加码ADC药物研发。像Mersana拥有“豪华三件套”的药企不在少数。

更甚至，还有药企宣称自己拥有超高的客观缓解率、极为突出的安全性......这些海外大厂没能突破的桎梏，已然成了国产ADC的“家常便饭”。

当然，这些数据可能只是来源于一期临床，或是临床前数据。从根本意义上来说，大部分企业的能力尚处于有待验证阶段。

而Mersana的陨落，给火热的ADC领域敲醒了警钟。越是热闹的时候，越需要理性的声音。