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文 | 氨基观察

在BTK抑制剂试图攻下自身免疫的这些年里，希望和失望的故事轮番上演。

当BTK抑制剂于肿瘤领域大获成功后，一些人将目光投转向BTK抑制剂的另一片应许之地：重磅炸弹频出的自身免疫疾病领域。

故事的开始，二期临床试验也的确出现过一些好消息，比如德国默克的BTK抑制剂evobrutinib，便在治疗多发性硬化症的2期临床试验中得到了积极结果。

遗憾的是，当BTK抑制剂研究继续深入，传来的却是一次又一次令人失望消息。包括赛诺菲、阿斯利康、礼来和罗氏在内多家巨头的BTK抑制剂，均在自免领域遭遇疗效、安全性的双重打击。

一种怀疑的声音开始出现：BTK抑制剂真能治疗自免疾病吗？

就在身处其中的人们，信心一点点消散之际，成功的天平，终于开始向坚守者慢慢倾斜。

8月9日，诺华的BTK抑制剂remibrutinib用于慢性自发性荨麻疹两项III期临床研究均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。这也是首个在自免领域成功完成三期临床的BTK抑制剂。

在药企围绕着BTK抑制剂治疗自免疾病，进行多年的追逐后，身处其中的人终于看到了创新药研发中光亮的一面：即使挫折与失望常伴，但希望和期待还是更多一些。

反复倒在自免领域

在肿瘤领域，BTK抑制剂是当之无愧的明星药物。2022年，全球获批上市5款BTK抑制剂合计销售额达111亿美元。

不过，随着肿瘤领域的竞争越发拥挤，一些企业开始另辟蹊径，就BTK抑制剂用于治疗自身免疫疾病的适应症进行深入研究。

遗憾的是，相比于肿瘤领域，BTK抑制剂在自免领域的探索之路难言顺利，此前，不管是在疗效，还是安全性方面，BTK抑制剂的表现都难以让人满意。

从疗效上来看，BTK抑制剂对多种自免疾病的进击，均以失败告终。

2018年礼来宣布终止引进产品Poseltinib治疗类风湿关节炎的临床，理由是期中分析显示缺乏疗效；2021年9月，赛诺菲公布的治疗天疱疮的3期研究结果显示，PRN1008与安慰剂达到完全缓解的患者比例无显著差异，试验未达到主要终点。

接二连三的失败，让市场开始怀疑，BTK抑制剂治疗自免这条路真能走得通吗？

阴影开始笼罩整个赛道。好在，仍有一些人还在坚持。

但没想到，等待着这些坚持者的，是来自安全问题的打击。

2022年6月30日，FDA暂停了赛诺菲BTK抑制剂PRN2246在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验，原因是临床试验中出现了多例药物引发的肝损伤副作用。

这一问题不仅限于赛诺菲，默克的evobrutinib、诺诚健华的奥布替尼，都由于潜在肝损伤的问题，被FDA黄牌警告，暂停了部分临床试验。

要知道，自免领域与肿瘤领域不同，大多数自免疾病并不致命，但需要长期用药，所以自免领域对药物的安全性要求，比肿瘤药物高得多。这种情况下，如果安全性的隐忧解决不了，BTK抑制剂在自免领域的发展必然会受到影响。

在药效和安全性的双重打击下，所有人都在等待一个好消息的出现，一个能给予所有坚守在这一领域的人信心的好消息。

一场久违的胜利

在经历一系列的BTK抑制剂挑战自身免疫疾病失败后，这一领域迎来了久违的胜利。

8月9日，诺华发布公告，其BTK抑制剂Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2两项III期研究均达到所有主要终点和次要终点，即第12周时每周荨麻疹活动评分（UAS7）与基线相比的绝对变化。

Remibrutinib是一种共价不可逆BTK抑制剂，具有非常高的选择性，可快速结合无活性的BTK构象，实现长期抑制，没有结合的药物则会从体内清除，减少全身暴露，降低毒副作用。

或许Remibrutinib独特的结构，决定了其具有较好的安全性。

早在今年4月，诺华就表示，自家的BTK抑制剂可能不会和竞争对手的产品出现一样的安全问题。迄今为止，在其临床试验中也的确没有出现过肝损伤的迹象。

4个月后的今天，Remibrutinib带来的胜利消息，也证明了其在安全性上的优势。

尽管诺华暂未透露Remibrutinib的具体安全性数据，不过，慢性自发性荨麻疹这种疾病，对于药物的安全性要求只会更高。因此，不难猜测，在安全性上，Remibrutinib的表现应该不存在问题。

关于Remibrutinib更多的详细临床数据，诺华表示将会在近期召开的医学会议上展示，届时我们可以更进一步了解其安全性表现。

同时，诺华还预计，2024年开始会向监管机构提交Remibrutinib的上市申请，如果一切顺利，Remibrutinib将成为近十年后第二款获批治疗荨麻疹的生物制剂，也将成为首个拿下自免疾病适应症的BTK抑制剂。

这对于一众还在自免领域沉浮的BTK抑制剂玩家来说，无疑是一个极大的鼓励。

虽然Remibrutinib尚未获批上市，但首个成功的三期临床试验，至少证明了，BTK抑制剂治疗自免疾病的机制并不存在问题，安全性问题也并非是跨不过去的门槛。

所有的质疑与不确定，也可以暂时告一段落。

竞赛的新起点

诺华Remibrutinib的临床成功，也将BTK抑制剂竞赛带到了新的起点。

过去，BTK抑制剂的主要竞争集中在血液瘤领域。不过，这一领域的竞争相当激烈，百济神州、礼来、艾伯维等众多强势选手扎堆，对于大部分后来者而言，想要在这一领域拿下一席之地，绝非易事。

但在自免领域，情况则大不相同。目前，尚未有BTK抑制剂获批自免适应症，这也就意味着，这一领域的座次尚未确定。这种情况下，只要数据足够能打，任何人都有机会脱颖而出。

作为全球仅次于肿瘤的用药市场，自免领域一直蕴藏着巨大机遇。

比如，上一任药王修美乐，2022年年销售额212亿美元，靠的就是自免领域的巨大优势。当然，自免顶流不只有修美乐。全球药物销售额前100名中，自免药物占比超过20%。

重磅炸弹频出，使得人们对于BTK抑制剂进军自免领域期待极高，因此，即便倍受打击，大部分玩家们也仍然没有轻易放弃。

比如，默克并没有停止evobrutinib的现有的3期临床研究，赛诺菲也于去年调整了tolebrutinib的临床试验方案而继续进行试验，并且5月份罗氏的fenebrutinib在治疗复发性多发性硬化症（RMS）的2期FENopta研究取得了积极结果。

如果说，过去这些药企是在巨大的失败压力下谨慎前行，那么，如今诺华的成功，至少让他们看到了希望的光亮。

看上去，在BTK抑制剂抢占自免领域的战争中，胜利的天平已经开始向勇敢坚持的药企缓缓倾斜。接下来，留给药企们的考验，或许将是，如何在这条新赛道中占据上风。