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文 | 氨基观察

“关门效应”越来越明显。

8月25日，药监局发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》（下称“《意见稿》”），给了乐于内卷的药企当头一棒。

该文件传达的意思简单明了：提高附条件批准门槛，避免创新药过度内卷。

相当于大家都是百米赛跑，同一起跑线，第一个选手跑到终点之后，还没跑的选手就没有捷径可跑了。显然，在新药研发赛道上，监管部门希望留下的是一些高质量的选手。

不仅是CDE监管端，资本市场新政的发布，也将对创新药的生态带来改变。

8月27日晚，证监会一连发布三条公告，涉及优化IPO、再融资监管安排，规范股份减持行为及降低融资保证金比例。

港股、美股寒气依旧，随着A股IPO审核进一步收紧，意味着融资窗口进一步关闭，留给很多中小biotech的时间着实不多了。

在行业监管和资本市场齐手打出的组合拳下，创新药行业一场自上而下的供给侧改革持续推进。

附条件批准收紧，fast follow变高的门槛

药监局正在推动创新药供给侧改革站上新起点，fast follow首当其冲。

随着《意见稿》的出台，监管对fast follow药物的审批进一步收缩。

过去，如果A药率先获得附条件批准上市，由于其确证性研究能否获得成功存在不确定性，其他药品在完成关键性注册研究后仍然可以按照沟通交流中与审评部门达成的共识递交附条件批准申请。

但如今这一关键点出现了变动。《意见稿》提到：某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。

简单来点，如今同靶点、同机制、同适应症的药品只有一张速通卡，一旦在研发进度上落后，这条捷径就会被堵死。

这也意味着，后来者一旦错过附条件批准的机会，就需要付出百倍乃至千倍的代价。这并非是危言耸听。

我们都知道，对附条件批准的抗肿瘤药品关键性注册研究设计思路主要以下三种模式，单臂研究注册、小样本量2期随机对照研究、确证性研究早期数据注册。

与常规的三期临床试验比较，这三种模式所需要的入组患者要少得多，所以附条件批准的临床花销，要比常规临床试验小得多。

当然，更重要的是，附条件批准可以采用临床替代终点使药物获批上市，大大缩短了临床试验的所需时间。

《Nat Rev Drug Discov》上的一篇研究显示，2016年至2020年，国内10种以附条件批准和优先审评通道获批的药物，从进入临床开发到首次获得批准的中位时间为4.3年，而4种没有附条件批准，仅有优先审评的国产药物研发中位时间为11.3年。

要知道，在创新药研发中，时间就是金钱。同一靶点的药物，想在落后7年后迎头赶上先发者，几乎毫无可能。

所以，对于那些研发进度不算靠前的药企来说，面对无法逾越的金钱和时间成本，这些企业自然而然会心生退意。

相反，对于拥有先发优势的企业来说，这一政策变动将会帮助其在一定程度上摆脱内卷的困扰，进一步放大其药物的商业价值。

在这样的情况下，创新药申报的“关门效应”将会越来越明显，更多的临床资源有望被用于新靶点、新机制的药物上，行业的内卷之风也将逐渐消散。

A股IPO收紧，Biotech融资窗口进一步关闭

从寒气来袭到冰天雪地，身处生物科技寒冬，biotech们的生存艰难，融资渠道也随着市场的低迷而逐渐关紧。

一直以来，对于无产品、无收入和无利润的创新药企业来说，科创板第五套标准、港股18A以及美股一直是它们上市融资的三大途径。

但今年以来，IPO市场景气度不够。根据医药魔方数据，截至上半年，仅有8家创新药企完成IPO。美股方面，经历了长达数月的深度冰冻后，市场对新股的兴趣终于在6月份有所回暖；18A流动性趋弱，一季度甚至没有一家生物技术和制药企业IPO过会，直到5月份，绿竹生物成功登陆港交所，才打破今年港交所上市企业的空窗期，然而绿竹生物一上市股价就奔着腰斩去。

相较而言，科创板无疑是创新药企极为理想的IPO场所，只要通过监管注册，大概率意味着能够融到远远超过港交所、美股的资金。

但眼下，一系列变革风暴正在袭来。

8月27日晚，证监会一连发布三条公告，涉及收紧IPO、再融资监管安排，规范股份减持行为及降低融资保证金比例。其中，IPO收紧或将对创新药的生态带来巨大改变。

事实上，在证监会正式公告之前，IPO市场已经出现了收紧趋势，科创板上市难度不断加大。

根据上交所公开信息，2023年6月，科创板受理了43家企业的IPO申请，比去年同期减少超50%。

具体到第五套标准，根据iFinD数据，2020年、2021年、2022年分别有7家、4家和8家药械企业通过该标准上市。而今年上半年，仅智翔金泰一家未盈利biotech通过科创板第五套上市标准成功IPO上市，另一家未盈利biotech百利天恒则通过科创板第四套上市标准成功IPO上市。

对于还未递交上市申请的企业来说，IPO收紧、计划延后，意味着又要为上市付出一大笔成本，包括时间以及各种IPO费用；而递交上市申请、排队的企业，则要面对事无巨细的问询压力。

与此同时，虽然收紧IPO、再融资，针对的是上市或拟上市biotech，但最终结果将会传导至一级市场。随着IPO收紧，很多创新药项目将面临上市预期不确定、退出难的问题，这无疑会进一步加大融资难度。

当前，biotech的融资周期已经在以肉眼可见的速度拉长。据媒体报道，过去biotech大概的融资周期仅需三四个月，但如今这一时间至少在半年以上。

港股、美股寒气依旧，随着A股IPO审核进一步收紧，留给很多中小biotech的时间着实不多了。

新一轮供给侧改革，推动行业良性发展

到了真正拼实力的时候了。

在这一轮供给侧改革下，极度理性、挑剔的资本市场对biotech如何“活下来”、杀出重围提出了更高的要求，但对于行业和投资者而言，这又将是一次去粗取精、挤压泡沫的机会。

换句话说，这场供给侧改革风暴，对整个创新药行业的发展，必然是利大于弊。

虽然短期来看，在一系列政策组合拳下，必然会有一部分未上市biotech跨不过融资悬崖，陷入生存危机，即便是已经上市的biotech，危机也同样存在。

但长期来看，在资本和政策的双重作用下，me too式的创新药的生存环境将会被进一步被压缩，手握me too药物的药企，也难以在资本市场受到投资者的青睐。相反，那些FIC、BIC药物的价值会得到进一步的肯定。

所以，对于未上市的biotech来说，会在未来立项时重新思考管线的价值，针对未满足临床需求布局的管线，将会成为创新药研发的主旋律。

对于已上市的biotech来说，再融资受阻情况下，如何管理管线、推进临床，也将成为其发展的重中之重。

最终，这场供给侧风暴过后，国内的创新药研发生态将不断成熟，泡沫化的过度竞争将逐渐消失，创新药的研发会回到以临床价值为导向的方向上。

这个过程必然也不会太轻松，身处于创新药行业中的每个人，或许也将经历一场刮骨疗毒术所带来的阵痛。

但也只有彻底剔除毒疮、经历寒冬洗礼，中国创新药才能不断发展。未来，随着供给侧改革的持续推进，医药行业走出至暗困境是大势所趋的必然结果。