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文｜追问NextQuestion

随着人口老龄化进程的加快、生活竞争压力的增加及环境因素的变化，脑功能性疾病（如阿尔茨海默症、癫痫、抑郁症等）已成为全球主要的致残和致死原因之一，不仅给个人、家庭、社会带来了沉重的负担，其治疗和机制研究也是巨大的科学难题。借助于神经科学和生物医学工程技术的进步，非侵入性神经调控成为当前医学发展最快的领域之一，全球已有数十万脑功能性疾病患者从中获益。

2023年8月18日，天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）和哥伦比亚大学神经技术中心（NTC）、多诺斯蒂亚国际物理中心（DIPC）联合举办了在线学术会议NanoNeuro 2023。本次会议上，来自哈佛大学的Alvaro Pascual-Leone教授向大家介绍了非侵入性神经调控技术的最新进展。

我们知道，机体正常的神经环路是由电刺激和化学信号构成的一个固有平衡系统，但疾病（包括先天性和后天性的因素）打破了这个平衡，导致认知、感觉或运动受损。非侵入性神经调控又称无创脑刺激（Noninvasive Brain Stimulation，NIBS），它采用非侵入性的技术，通过物理（电、磁、光、超声等）或化学手段作用于大脑皮层，可逆性地调控大脑和神经元的活动，恢复和重建神经系统的平衡状态，从而达到治疗疾病的目的。

近年来，NIBS在临床上已被批准用于治疗难治性抑郁症、创伤后应激障碍、双相情感障碍、孤独症、阿尔茨海默症、帕金森病等多种神经系统疾病，其主要应用方式是经颅磁刺激与经颅电刺激。然而，由于没有一个标准化的方案，现有的NIBS研究表明，针对不同患者的NIBS在刺激部位、频率、强度、剂量和其他参数方面存在很大差异。由此，利用NIBS进行脑疾病精准治疗的诉求也应运而生。

注：

经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是将一绝缘线圈放在大脑特定部位的头皮上，当围绕线圈的电流通过时，产生的磁信号可以无衰减透过头皮和颅骨，影响脑内代谢和神经活动。

经颅电刺激（Transcranial Current Stimulation，tCS）设备有阳极和阴极两个表面电极，使用时将电极放置在指定位置，刺激器输出恒定的低强度电流，电流穿过颅骨作用于大脑皮层，进而调节大脑皮层活动，影响相应的感知觉、运动和认知行为。可分为经颅直流电刺激（tDCS）和经颅交流电刺激（tACS）两类。

智能化神经调控，识别个体独特“脑指纹”

近年来，科研人员越来越明显地感受到，表征个体大脑结构、连通性和动力学对于理解健康和疾病中的大脑功能至关重要。非侵入性神经调控提供了调控大脑时空特征等的可能性。然而，大多数神经成像和脑刺激研究都是通过受试者群体的平均测量结果、人群水平的推断来表征人脑功能的。直接应用于特定大脑区域的外部刺激可以在个体水平上揭示关于人类大脑状态、连通性和动态的独特信息。

通过磁共振成像（MRI），可以绘制整个大脑的白质连接，即所谓的大脑连接组，提供关于全脑神经网络结构的丰富信息。连接组数据中个性化的结构连接模式，被称为指纹。在一项研究中，Alvaro Pascual-Leone教授和同事们对24名健康受试者的前额叶、顶叶、运动区等解剖学定义的区域与功能性定义的皮层节点进行单脉冲TMS，结果表明，TMS诱导的皮层传播模式在个体之间存在差异，而在个体内部高度一致，且与自发神经活动不同。这表明，扰动诱发的脑反应揭示了独特的“脑指纹”，反映了受刺激脑区域的因果联系动态，并可能作为个体脑功能的可靠生物标志物。

▷图一：使用fMRI引导的TMS-EEG获得个体化大脑指纹。图源：参考文献1和2

同时，Alvaro Pascual-Leone教授及其合作者发现，结合功能性磁共振成像（fMRI）等技术，可以实现精准医疗，即对患者进行个性化的神经调控。具体表现为：利用针对个体症状识别的生物标志物、个性化神经调控的靶标与刺激参数，结合fMRI和EEG等检测神经调控的生理效应，进一步使用生理反馈调整参数与刺激靶标，形成一个闭环治疗方法。

网络定位脑病变，优化神经调控疗效

Pascual-Leone教授指出，探索和选择最佳的刺激靶点以提升刺激效果，从而不断提高神经调控的疗效，这也是未来非侵入性神经调控的主要研究方向。

通常，将神经症状与特定大脑区域联系起来的方法涉及识别具有相似症状的患者之间病变位置的重叠，即病变映射（lesion mapping）。大多数精神类疾病的症状是由整个网络功能障碍而不是单一脑区病变引起的，当症状反映的是网络功能障碍时，传统方法的病变映射能力受到限制。为此，Alvaro Pascual-Leone教授等提出了一种新方法，利用规范的人类连接组数据将症状与病变相关网络联系起来。该方法包括三个步骤:

(1)将脑病变的三维体积转移到参考脑上;

(2)使用标准连接组数据评估病变体积与大脑其他部分的内在功能连接;

(3)重叠病变相关网络进而识别临床综合征的共同区域。

他们在四种病变综合征中验证了该方法，将皮层下病变与涉及症状表达的皮层区域联系起来，从而指导个性化调控靶标。此外，研究表明，多靶点刺激能够获得更为有效的治疗效果。

▷图二：局部脑病变神经症状的网络定位。图源：参考文献3

同时，由于神经元对高频率（>1 KHz）电场振荡无反应，他们还报道了一种非侵入式深部电刺激方式。该方法利用了以下物理原理：两个频率相近的电磁波相遇时能部分相干并形成一个包络的电场，且该包络电场的频率为两者之差。该刺激被称为时域相干（temporal interference，TI）刺激。

研究人员首先利用数学模型和计算机模型证实了TI刺激的可行性。接下来，他们在小鼠上进行了TI刺激海马的实验，以即早期基因c-fos作为神经元被激活的标志，TI刺激后小鼠海马处有c-fos表达而海马上方的皮层区域几乎无c-fos表达，证实其有一定程度的空间分辨率。之后，研究人员进行了进一步的行为学实验，在麻醉小鼠上给运动皮层施加刺激，可以观察到小鼠相应肢体的运动，而且改变电刺激强度可以刺激到不同的皮层区域，进而引起小鼠不同部位的运动。

▷图三：时域相干刺激在小鼠海马上的应用。图源：参考文献4

Alvaro Pascual-Leone教授还介绍道，个性化、以家庭为单位的干预治疗也是优化神经调控疗效的一种方式。tDCS作为一种非侵入性神经调节技术，在治疗抑郁症方面显示出令人鼓舞的疗效。他们研究了一种创新方案：在护理人员的帮助下，患有重度抑郁症的老年人在家中进行tDCS。同时，他们采用了新开发的多通道实时监控tDCS系统，以保证家庭tDCS的安全性和有效性。结果表明以家庭为基础、远程监督、护理人员管理的多通道tDCS方案，对老年重度抑郁症患者是安全可行的。

同时，基于tACS可以使高频神经元活动正常化，改善阿尔茨海默病患者的记忆，研究人员也制定了一项针对患者量身定制的以家庭为基础的tACS方案。这项初步研究表明，以家庭为基础、远程监督、护理人员管理、多通道tACS方案对老年阿尔茨海默病患者是安全可行的。

▷图四：基于家庭的tACS干预治疗有助于阿尔茨海默病患者的治疗恢复。图源：参考文献6和7

大多数精神类疾病具有不止一种症状，针对不同症状进行同步治疗同样有助于优化神经调控疗效。

总结

神经调控结合神经电生理及脑影像手段，为研究大脑调控的生理基础提供了丰富的可能性，对深入探索脑功能性疾病的功能网络机制有重要意义。

对于脑功能性疾病机制的揭示，一方面可依据采集的多种神经电生理、脑影像及临床指标，通过提取能够反映患者临床状态的疾病特异性生物标志物，以预测疗效。尤其是，基于刺激下神经活动的动态响应，利用机器学习及人工智能技术，建立刺激-响应关系的学习自适应神经调控模型，实时监测脑功能状态，为闭环刺激提供反馈信号，进而实现神经调控智能化。另一方面，对于脑功能性疾病机制的揭示有助于人们探索、选择最佳的刺激靶点，开发脑功能性疾病的新疗法，不断提高神经调控的疗效。

随着各项技术的发展进步，神经调控技术将稳步向前，迈进革命性的智能化时代，实现对患者个体化、精准化、动态自适应性的治疗，从而造福更多的脑功能性疾病患者。

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