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文 | 同写意，作者 | Daisy，编辑 | 于靖

尽管前途未卜，一家瑞典Biotech还是决定跟FDA“死磕”。

2021年，Oncopeptpides开发的Pepaxto（melflufen）获得加速批准，联合地塞米松治疗R/R MM患者。但两年后，顶着首款多肽偶联药物（PDC）名头的Pepaxto正面临FDA的撤回。8月公布的第二季度财报中，Oncopeptpides强调要提出上诉。

在FDA有关药物开发、审查和上市后监管的决策过程中，不可避免会出现科学或医疗纠纷。为解决这些问题，法律允许制药公司提起上诉（appeal）来获得对FDA决定的审查。

Oncopeptpides寄希望于该程序维持来之不易的市场地位，可想要挑战成功并不容易。

根据一项发表在Therapeutic Innovation & Regulatory Science的综述，2003年至2014年，FDA药物评价与研究中心（CDER）共收到173份上诉提案，近20%的申请要么被驳回，要么在FDA做出决定前由药企主动撤回。最终进入审查的140份上诉申请，超过80%都被否决，只有23份意见得到批准。

现阶段，该漏斗的出口正肉眼可见地缩小。一个明显的信号来自对加速批准程序的改革——自1992年设立以来，数百种药物通过替代终点走向市场，然而BMJ报道，约四成药物迟迟未能证明临床疗效。快捷通道运行30年后，随着Robert Califf二度出任FDA局长，包括加速撤回在内的新框架呼之欲出。

如果综合first-in-class药物Pepaxto的不同标签，读者就会发现，Oncopeptpides的未来更加渺茫。

无论如何，当这家成立20年的Biotech决定保卫果实，就已创造了一项新的记录：这是FDA历史上第三起针对“未能确认临床获益”而被撤回的加速批准药物的上诉。此前的两款药物，Genentech的Avastin和Covis的Makena，都无一例外地被最终否决。

2011年，Avastin治疗乳腺癌的加速批准被撤销；而今年4月，早产预防药Makena在经历12年的挣扎后，也从市场下架。Pepaxto能渡过此次难关吗？

回顾历史，上述案例折射出，药企与监管机构之间仍存在着关于“什么是一款合格药物”的复杂考量。

01 出尔反尔的Oncopeptides

讨论作为首个PDC的Pepaxto去留之前，得先厘清另一个更早的概念，烷化剂。

简单理解，烷化剂是一种细胞毒类药物，通过与生物大分子中的电子基团共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。自1942年氮芥投入临床研究以来，烷化剂逐渐成为抗肿瘤化疗药物中的重要部分。

烷化剂具备许多优点，例如很少产生耐药性，但祸福相依，由于其存在较强的细胞毒作用，毒副反应成为制约该类药物应用范围的关键。

不少药企试图开发更安全有效的烷化剂产品，Oncopeptides也是其中一员。2000年，该公司由一批瑞典科学家发起成立。而Pepaxto，便是来自瑞典乌普萨拉大学的Joachim Gullbo的研究探索。在风投机构的支持下，Oncopeptides将最初被命名为“J1”的分子推向临床，并与美国哈佛医学院Dana Farber癌症研究所建立合作。

Oncopeptides的策略是，利用PDC平台开发出Pepaxto，将烷化剂melphalan有效荷载递送至肿瘤细胞中，随后，Pepaxto的偶联肽被氨肽酶裂解，释放出melphalan，起到特异性杀伤作用。体外研究显示，Pepaxto杀伤骨髓瘤细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。

根据II期HORIZON试验，Pepaxto联合地塞米松在157例接受过多种方案、预后很差的R/R MM患者中，验证了不错的疗效。其中，97例至少接受包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单抗在内的先前疗法的患者ORR为23.7%，DOR为4.2个月。

此外，研究人员还观察到，Pepaxto与地塞米松联用能在一部分患有额外髓样疾病（41％）患者中发挥活性，这是一种与预后不良相关的侵袭性和耐药性疾病。

2021年2月，FDA加速批准Pepaxto的上市申请，要求Oncopeptides继续开展确证性III期OCEAN试验。同年5月，OCEAN初步结果也暗示故事朝着喜闻乐见的方向发展。然而仅过去两个月，当数据再次更新，Pepaxto非但没有延续此前优势，还在临床中出现死亡率增加。

FDA由此暂停了Pepaxto的试验，决定在同年10月28日召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，对Pepaxto的安全性进行评估。

值得注意的是，此次会议前几日，Oncopeptides宣布主动从市场撤下Pepaxto，股价暴跌77%。可这家Biotech不久后的自食其言，令此前动作更像是以退为进的权衡。2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申请，要“与FDA密切沟通，重新审查临床数据”。

2022年9月，FDA公布重新召开ODAC的简报文件，透露Oncopeptides对Pepaxto数据进行了重新修订，以证明“PFS具有边际意义”。FDA却认为，对ORR和DOR等其它疗效终点的分析结果要么没有统计学意义，要么影响幅度不具有临床价值。最终，专家们以14比2的压倒性优势，并不看好Pepaxto的获益。

不过监管机构和药企的拉扯仍在持续，并且透露出某种“罗生门”式的局面。

CDER在7月出手，向Oncopeptides通报了迅速撤回Pepaxto的提议，声称这款药物未能达到PFS的主要终点。

8月，Oncopeptides对FDA提出上诉，猛烈抨击FDA对试验结果的解释，指责FDA的分析“在科学上不正确”，并坚持OCEAN成功证明Pepaxto在PFS这一主要终点方面的优越性，Pepaxto应继续留在美国市场。

到9月初，Oncopeptides发布公告称，两篇关于Pepaxto新数据的文章已经刊登在Haematologica上，显示Pepaxto治疗组的PFS更优异。

Oncopeptpides的上诉将由CDER主任Peter Marks做出决定。但在此之前，Pepaxto其实一直没有真正打开美国市场。相反，Oncopeptpides逐渐把重心转向欧洲。2022年8月，melflufen以Pepaxti为商品名获得EC批准上市，与地塞米松联治疗R/R MM患者。该公司预测，Pepaxti在欧洲的市场潜力估计为15-20亿瑞典克朗（约合9.86-13.15亿元）。

欧洲的胜利，大概并不会给Oncopeptpides的上诉之旅带来多少筹码，因为Oncopeptpides的伎俩，早在10多年前Avastin的争议中就被FDA化解。

02 PFS延长多少才算有意义？

Avastin（bevacizumab）是Genentech开发的一款单抗，2004年2月首次获得FDA批准，跟其他化疗药物联合治疗晚期大肠癌。此后，该药又陆续获批非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌等适应症。

2006年5月，Genentech向FDA提交补充申请，希望将Avastin与紫杉醇类化疗药物联用一线治疗晚期乳腺癌。当时向FDA提交的纳入722名患者的E2100研究结果显示，Avastin组在首要临床终点PFS上延长了5.5个月，次要临床终点之一ORR也明显改善，OS与对照组相比并没有显著性差异。

FDA认为疗效的Avastin安全性数据不够，同年9月向Genentech发出CRL。2007年8月，Genentech提交了补充资料。四个月后的ODAC会议上，专家们还是以5比4的投票结果，反对批准Avastin的新适应症申请。

此时，Genentech想到了加速批准。它相信，作为上市次年就创造16.64亿瑞士法郎销售额的全球首款VEGF抑制剂，Avastin的征程应是更广阔的市场，而乳腺癌是不可或缺的一块。

2008年2月，Genentech跟FDA沟通，想就其于2007年提交的补充资料数据，得到Avastin治疗晚期乳腺癌的加速批准，同时承诺获得加速批准后将继续推进两项已开始的试验（AVADO和RIBBON1）。经过评估，FDA被打动了——Genentech提出加速批准申请后两天，FDA就决定对此放行，例行强调保留无法验证疗效时将之撤回的权力。

与E2100的涉及类似，AVADO和RIBBON1的首要研究终点仍是PFS，次要研究终点为OS和ORR。2009年11月，Genentech提交相关资料。Avastin组在PFS上跟对照组拉开了统计学差异，但PFS的延长十分有限。其中，在AVADO的表现只有0.8个月，在RIBBON1中则有2.9个月。

2010年7月，ODAC以12比1的投票结果，建议撤销Avastin与紫杉醇联用一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。而根据统计，美国当时已有约1.7万名乳腺癌患者正在接受Avastin的治疗。

无论从市场回报上抑或Genentech真的相信临床疗效，它仍试图挽救。专家投票后的次月，Genentech又提交一份补充资料，试图化整为零，以承诺开展biomarker的研究来找出更能从中受益的患者。不幸的是，ODAC权衡再三还是拒绝了。

上诉召开听证会，是Genentech拯救Avastin用于乳腺癌的最后一根稻草。由于Avastin本身first-in-class的特征和乳腺癌患者群体的庞大，这场听证会很受关注。

Genentech搬出2007年2月Avastin同一适应症在欧盟获得完全批准作为例证，FDA表示，其与EMA就药物审批存在很多意见不一致的情况，这是各自法规下专业人士的倾向不一，并不能要求都时刻保持一致。

紧接着，FDA也援引英国NICE在2011年2月发布的临床指南，声称后者不推荐将Avastin与紫杉醇类药物联用一线治疗晚期乳腺癌。作为回应，Genentech找出本土的反例，即美国NCCN在2010年的临床指南推荐了相关疗法。

FDA此时转而强调，ODAC比NCCN更熟悉相关的几项临床研究，后者给出的建议并非基于严格的随机对照试验，所谓的2A级推荐也是“依据较低级别的证据给出的”。并且，Genentech向NCCN相关小组提供了资助，推荐结果难言客观。

2011年6月，听证会最终以撤销对Avastin的加速批准收尾。同年11月，FDA正式撤回对该药的批准。但Genentech提出的另一些问题，并没有得到充分回答，例如，PFS到底延长多少才被FDA认为是具有临床价值的？

在E2100的研究中，试验组的PFS是5.5个月；而到了AVADO和RIBBON1的研究中，试验组的PFS在0.8-2.9个月之间。CDER如果看好前者的获益，为什么对于同样达到统计学差异的后者持负面态度？其中是否有一个可供量化的数值门槛？当时，FDA并未给出明确的答案，只是称希望看到E2100那样的PFS改善，同时安全性和OS不能更差（AVADO中OS有缩短的趋势）。

不乏患者对FDA的做法表示反对。听证会上，一些代表说，自己的经验证明了Avastin的疗效，并且即使是获得1个月的无进展生存，对她们而言也是很有价值。客观而言，这些论调因缺乏控制变量而证明力存疑，只不过，深陷绝境的患者不太容易看到这一点。

读者很快会发现，当一种潜在疗法是临床亟需，科学往往更容易承受来自各方诉求博弈的干预。甚至在接下来的Makena案例上，FDA的调回周期被拉长到12年。

03 当唯一早产预防药赖在市场

4月，FDA撤销了唯一一款用于有过自发性早产孕妇降低早产风险的疗法Makena的批准。

Makena关键成分是17α-己酸羟孕酮（17-OHPC）。1950年代，OHPC作为一种合成孕激素，曾以Delalutin的商品名获批用于预防孕妇的先兆流产，但该药于2000年撤市。2011年，AMAG开发的Makena被FDA加速批准，成为首个早产预防药。

直到今天，预防早产仍是一个庞大的未被满足领域。WHO的估计，2020年全世界有1340万早产儿，占新生儿总数十分之一以上。行业分析机构称，早产预防和管理市场预计将以近5.4%的复合年增长率增长。

实际上，临床缺口也是Makena在数据并不稳健时得以进入市场的通行证。

根据FDA加速批准所基于的试验002，Makena和安慰剂在新生儿结局（neonatal outcomes）的综合终点上没有显著差异，却依然凭借达到减少妊娠期小于37周的女性生产比例这一替代终点，说服了FDA，代价是最迟在2018年10月之前递交确认性试验结果。

关注早产，本质还是指向降低新生儿的死亡和并发症。就如同肿瘤缩小并不一定能提供最终的生存期获益一样，仅仅减少早产发生率，难以证实Makena对新生儿的帮助。在试验003中，临床终点纳入了与早产有关的六种不良健康结局。

令人失望的是，卡点完成的试验003，结果无法证实Makena提供统计学上的获益。

2019年，FDA召开专家咨询委员会，讨论Makena去留问题。这场会议以9比7的投票结果，建议撤回对Makena的加速批准。到2020年，Covis收购AMAG不久后，CDER正式提出要撤回Makena。

不愿放手的Covis和AMAG，提起了上诉。几经拖延，听证会于2022年10月召开。

Covis和AMAG坚持认为试验003和试验002不能简单对比，因为入组情况不同。试验002中，很多女性属于美国更容易发生早产的黑人群体，而该人群在试验003显然小得多。

但CDER强调，其在试验003美国黑人女性或美国非黑人女性群体中，均未发现Makena有效的证据——这与Makena在该研究的非黑人群体所表现的无效趋势一致。CDER还特别统计对比两次研究中某些早产危险因素的参与者所显示的有效性，发现Makena在任何风险人群中均无疗效证据。

所以，在FDA看来，Covis在确证性试验的子集中所谓“重要发现”，“不是强有力的、可靠的观察结果，不是可靠的证据，也不是监管决策或指导临床实践决策的依据”。

社会团体也参与到这场论战里。来自妇产、公共卫生等领域的专家提醒，一旦Makena被撤市，这些在试验002中表现出受益的群体将面临无药可用的境地。果如此，早产带来的身体和家庭打击可能进一步在不同人群中被放大。

听证会给出的解释是，“未得到满足的需求”并非将一个无法确定疗效的药留在市场上的理由，而且“如果在进行试验时让它继续留在市场上，反而可能会阻碍其它药物的开发”，甚至是阻碍Makena疗效的验证。

Covis希望在对高风险人群进行额外的临床试验，大约招募400人，需要4到6年完成。FDA不以为然，因为不想冒着被分配到安慰剂风险的患者，本就能不参加研究，通过正规途径获取Makena。考虑到招募患者的影响和既往表现，这项研究可能还需得10年以上才完成——这意味着，一种未经验证的药物将在市场上保留至少20年。

“缺乏获益证据，且缺乏有效性证据，我们现在只剩下风险了。”这是FDA新药办公室主任Peter Stein总结。

此前，17-OHPC曾被证实与在子宫内接受治疗的人患癌症的风险较高相关。与未接触17-OHPC的人相比，接触17-OHPC的人患癌风险几乎翻了一番，其中，诸如儿童患脑癌的风险更是高出34倍以上。

为期三天的听证会以14比1的结果，宣判Makena“死刑”。今年3月，FDA发布了相关要求，随后Covis回应称，接受建议“自愿”将Makena撤市。

04 尾声：仍在平衡的两端

2022年11月，在Blenrep确证性试验失败的15天后，GSK宣布，回应FDA的要求，启动这款首创ADC的撤市。FDA局长Califf称赞这是“企业责任的伟大标志”，但他也是意识到，Blenrep案例不太可能成为“新常态”。

GSK和Covis、AMAG的选择，成为一组天差地别的对照，但在某些维度又互为注脚。

于Covis、AMAG而言，Makena是收入的重要来源。上市前，医院以配药方式提供10美元/针的注射剂。拿到加速批准后，Makena身价上涨至1500美元/针，受外界声讨才下降为690美元/针。即使如此，整个疗程所需的20针，仍然是一笔不小的费用。2017年，Makena达到3.9亿美元的销售峰值。

而GSK的果决，客观上是“有路可退”的考量。2020年，Blenrep是作为R/RMM患者的四线疗法获得FDA加速批准。除此之外，EMA也对Blenrep予以放行。即使无法在美国市场销售，2023年Blenrep仍带来5500万英镑收入。

Blenrep显然还未被放弃。7月，Blenrep在国内启动了一项III期临床（DREAMM-8），以验证对R/R MM患者的有效性和安全性。

与之类似，Avastin在乳腺癌治疗市场的失利，不妨碍继续开拓其他赛道和监管市场，很长一段时间都是拉动罗氏抗肿瘤业务营收的三驾马车之一。

Pepaxto虽然眼看岌岌可危，但也存在美国之外的腾挪余地。并且，Oncopeptides还储备了多款PDC候选资产，似乎不打算改弦更张、另起炉灶，而是继续重仓PDC的技术突破。

作为商业机构，药企注定要受到经济回报的驱动。以此说来，跟FDA的分歧与争执注定还会一再发生。

Oncopeptides不会是最后一家针对FDA撤回加速批准提出上诉的药企。去年，美国众议院通过法案，提升了FDA对加速批准项目的控制权。根据新的规定，FDA能在决定加速批准前要求药企进行确证性研究，乃至拥有更多对于如何开展这些试验的发言权。

原始创新的背面是高风险，FDA要想继续走在药监前沿，则不能谨小慎微。另一方面，患者健康“守门人”的定位，又使得FDA步子不能太大，乃至因为外界干扰而变形。2023年开启新的改革后，FDA的平衡术仍是一以贯之的命题。

参考文献：

1. 从拟肽药物Pepaxto被FDA撤回看烷基化肿瘤药物；同写意Biotech
2. 加速批准肿瘤药撤回在“提速”；智慧芽
3. 又一国产创新药「有条件批准」，关于加速获批后的几点考虑；Insight数据库
4. 撤市倒计时：首款FDA加速批准早产预防药，与十年争论的遗产；同写意
5. Battle over pregnancy drug highlights risks of FDA expediting drugs to market；POLITICO
6. Oncopeptides publishes Q2 report 2023；Oncopeptides
7. Oncopeptides publishes two articles with results from ANCHOR and LIGHTHOUSE studies in Haematologica；Oncopeptides
8. An FDA Analysis of Formal Dispute Resolution in the Center for Drug Evaluation and Research: 2003 Through 2014；Therapeutic Innovation & Regulatory Science