图源自视觉中国

日前，2023年诺贝尔生理学或医学奖公布，授予了卡塔林·卡里科（Katalin Karikó ）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），因为他们在核苷碱基修饰方面的发现，使得开发有效的抗新型冠状病毒mRNA疫苗成为可能。

 （图源：nobelprize.org）

据诺奖官网介绍，卡里科和魏斯曼的发现对于COVID-19大流行期间研发有效的mRNA疫苗至关重要。两位获奖者将共享1100万瑞典克朗的诺奖奖金。

mRNA技术发展及应用

mRNA（信使核糖核酸）从发现到作为商品首次上市大概经历了60年时间。

早在上个世纪60年代，mRNA就被首次成功提取。mRNA由DNA模板转录而来，携带着遗传信息，是蛋白质产生的模板。

随着体外转录技术在80年代被提出，mRNA技术一度被寄厚望于疫苗和治疗目的。

但是，体外转录的mRNA在临床应用上有两大关键障碍：一是不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA；二是体外产生的mRNA在到达靶细胞之前就会被人体防御系统破坏，甚至会引起严重的人体免疫反应，最终导致死亡。

受限于彼时科学界认知，关于mRNA技术的应用转化遇冷，学者们也放弃mRNA技术，将其称作“科学上的一潭死水”。

直到2009年之后，mRNA技术的应用研究才进入了高歌猛进的阶段，因为前述两大临床障碍得到解决。

在mRNA被学界放弃之后，卡里科坚持展开对mRNA的研究，她在1998年遇到了魏斯曼，二人成为科研伙伴，探索mRNA技术的发展与应用。

2005年，mRNA研究跨过了第一座技术关卡。卡里科和魏斯曼突破研究瓶颈，找到了解决人体免疫反应的办法。

二人发表论文指出，重新编排mRNA的一个核苷酸——尿苷——的化学键 ，就能创造出一种名为假尿苷的类似物，通过这种化学修饰的方法，可以使得合成mRNA躲避人体细胞的内的免疫检测。同时，因为被细胞防御机制破坏的mRNA数目大大减少，蛋白质产量增加了近1000倍。碱基修饰可以同时降低炎症反应和增加蛋白质合成。

2009年，包装技术实现突破，纳米脂质（ LNP）递送系统首次申请专利。将mRNA包装在脂质纳米颗粒中，就可以保护它们免于被血液中的RNA酶分解，并将它们递送至细胞内。

2020年之前，不少mRNA疗法已在试验推进中，主要聚焦于癌症治疗领域，尚未被批准用于人类。

新冠大流行开始之后，mRNA技术迅速进入商业化阶段。2020年，辉瑞（PFE.US）与BioNTech（BNTX.US）联合研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2、Moderna（MRNA.US）研发的新冠疫苗mRNA-1273获得FDA全面批准。

mRNA疫苗的核心原理是将编码抗原的mRNA通过不同的递送方式递送到人体细胞内，在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白，从而有效激起细胞免疫和体液免疫。

相较于传统疫苗一年或更长的研发时间，mRNA疫苗研发周期更短，仅需在成熟技术平台上更换抗原序列。

以新冠mRNA疫苗为例，根据Moderna官网信息，从疫苗序列选择设计完成到首次人体给药，总共仅耗时63天。尤其在应对病毒变异时，mRNA疫苗优势突出，4-6 周可实现更新换代。

值得注意的是，专注于mRNA技术的德国生物技术公司BioNTech在2008年成立。卡里科作为本次诺贝尔生理学或医学奖获奖人之一，于2013年被BioNTech聘任为高级副总裁，监督mRNA研究。

另外，在2010年，mRNA领导者Moderna成立，其最初目标是利用mRNA诱导体内细胞产生自己的药物，治疗因蛋白缺失或失效导致的疾病，计划尚未实现，却在新冠大流行中“一战成名”，在短时间内成功跻身全球TOP20药企行列。

mRNA产业链卡位赛启幕

mRNA技术的应用研究分布在预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物三大领域。

百谏方略研究统计，2023年全球mRNA疫苗和治疗药物市场销售额将达到263亿美元，预计2030年将达到557亿美元。 2021年开始，mRNA新冠疫苗陆续投产，将给全球mRNA药物行业带来超过700亿美元的市场需求。

新冠病毒预防红利殆尽

mRNA新冠疫苗无疑是mRNA技术最大放异彩的应用领域，目前全球有10款产品获批，分别为BioNTech的Comirnaty、Tozinameran/famtozinameran，Moderna的艾拉索米瑞、Elasomeran/Imelasomeran，以及HDT Bio Corp、艾博生物/沃森生物（300142.SZ）、斯微生物、石药集团（01093.HK）、Laboratorios HIPRA SA、第一三共的新冠疫苗。

其中，中国mRNA新冠疫苗的进度稍缓，目前5家上市企业的相关布局进度靠前。

2021年3月，复星医药（600196.SH/02196.HK）与BioNTech合作共推的复必泰在中国港澳地区作紧急使用，并纳入政府接种计划，并于2021年9月在中国台湾地区开始接种；

2022年10月，沃森生物与艾博生物合作的mRNA新冠疫苗ARCoV获印尼紧急用途许可（EUA）；

2023年3月，石药集团自主研发的新冠mRNA纳入紧急使用，为国产首款mRNA新冠疫苗，5月实现首针接种。

今年6月，艾美疫苗（06660.HK）的二价Delta-Omicron BA.5 mRNA新冠疫苗在巴基斯坦开展Ⅲ期临床试验；

康希诺（688185.SH/06185.HK）2023半年报显示，其mRNA新冠疫苗已完成临床Ⅱb期试验。

截至目前，临床研究中mRNA疫苗产品的数量超过mRNA治疗药物，前者约为后者的4倍以上，这少不了企业在mRNA新冠疫苗研发赛道上的扎堆，但一个不争的事实是新冠mRNA疫苗红利已然退散。

疫苗领域迎来技术革新？

无论是否在新冠mRNA疫苗研发中有无获批产品，参与研发mRNA疫苗的企业都积累了相关经验，这颇有价值，因为下一步，mRNA疫苗在非新冠病毒传染病预防领域更值得关注。

如前文所述，mRNA技术在疫苗研发上具有周期更短、灵活应对病毒变异优势。此外，mRNA疫苗的生产工艺简单、扩产容易，也无需佐剂、有效性更高，相较于DNA疫苗，mRNA疫不进入细胞核、安全性较好，起效更快、效果更强。

这或许意味着疫苗领域将迎来一场技术革新，让mRNA疫苗取代部分传统路线的疫苗产品。

目前，mRNA疫苗的研发方向包括流感、人类免疫缺陷综合征、狂犬病和呼吸道合胞病毒感染（RSV）等。

举例来说，在国外，Moderna在流感、巨细胞病毒和一系列其他传染病上的实验性mRNA疫苗已经开展了临床试验，其研发的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗 mRNA-1345已在多国提交上市申请，流感疫苗mRNA-1010已经处于3期临床评估阶段。

在国内，今年8月7日，康希诺与阿斯利康达成的合作，也将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。更早一点的6月，艾美疫苗在研的人用狂犬疫苗（CXSL2300407）是国内首款获得受理的非新冠mRNA疫苗。

已经进入mRNA狂犬病疫苗研发赛道的还有云顶新耀（01952.HK）、康泰生物（300601.SZ）合作嘉晨西海、康华生物（300841.SZ）合作信然博创等。

但需要注意的是，并非所有的预防传染病疫苗都适用于mRNA技术路线。

肿瘤治疗领域研发赛跑

传染病预防之外，mRNA治疗药物临床研究中，约一半以癌症为主，其次是代谢性疾病、心血管疾病、传染性疾病、免疫性疾病和呼吸道疾病等。

美国临床试验网站显示，目前全球共有近50项与癌症治疗相关的mRNA疫苗已进入或已完成Ⅱ期临床试验，这些疫苗主要针对黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状癌等癌症。

在这一领域，Moderna进展较快的有两款产品：个性化癌症疫苗mRNA-4157今年2月获美国FDA授予突破性疗法认证，成为了全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗，另外还有针对丙酸血症的系统性细胞疗法mRNA-3927。

BioNtech和罗氏联合研发了个性化mRNA疫苗BNT122，结直肠癌和黑色素瘤适应症处在Ⅱ期临床，胰腺癌和实体瘤的I期试验在开展。

国内mRNA技术在肿瘤治疗领域进展较快的是斯微生物。今年6月，斯微生物mRNA瘤内注射剂SW0715临床试验申请（IND）获得临床试验默示许可，适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤。6月下旬，艾博生物mRNA在研药物ABO2011注射液（CXSL2300211）的临床试验获得国家药监局批准，适应症为系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。

斯微生物、艾博生物均为此前国内新冠mRNA疫苗研发赛道的种子选手，前者合作西藏药业（600211.SH），后者合作沃森生物，但新冠疫苗产品都没在国内获批。

mRNA产业链上游企业值得关注

上述治疗药物及疫苗研发参与者之外，在mRNA产品研发过程中最不容忽视的是产业链上游的原料企业。

据东亚前海证券介绍，mRNA产品的体外合成需要经过mRNA加帽加尾、mRNA纯化、构建mRNA-LNP复合物等，需要用到的关键原材料包括mRNA帽类似物、相关酶及试剂，以及LNP等。

可想而知，随着mRNA在各领域内研究管线的增多，以及现有管线不断向临床后期推进，上游原材料的采购需求也将增大，这一市场空间预计会持续扩容。

中泰证券研报显示，帽子类似物在mRNA生产环节价值占比最大，其次是各种工具酶。

单剂mRNA疫苗的生产成本中，原材料占比在41.70%至55.90%之间，其次是设备/耗材，占比在23.90%至31.70%之间。而在原材料中，帽子类似物占比46%、工具酶（包括T7 RNA聚合酶、无机焦磷酸酶、RNA酶抑制剂）占比29%、核苷酸/修饰核苷酸（NTP）占比7%、DNA模板占比4%、LNP四种组分占比5%，其他原材料占比10%。

以BioNTech的疫苗为例，原材料成本约占43%，其中Clean Cap加帽类似物及4种主要酶的成本占比超过50%。

目前在国内，卡位在mRNA产品上游的原料企业有布局了mRNA疫苗关键酶原料的近岸蛋白（688137.SH）、诺唯赞（688105.SH），以及布局了LNP递送系统耗材的键凯科技（688356.SH），智飞生物（300122.SH）参股深信生物、百济神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）合作深信生物，双双布局LNP递送技术。

深信生物是一家专注于mRNA药物及递送载体技术研发的平台型公司，并已围绕mRNA及LNP技术平台申请了多项专利技术，且完成多条研发管线布局。

另外，东富龙（300171.SZ）可以为mRNA疫苗提供生物反应器、配液、灌装、灯检、后道包装装备等；楚天科技（300358.SZ）可以提供mRNA原液制备过程中的纯化设备/填料等；纳微科技（688690.SH）可运用不同层析介质针对mRNA纯化提供不同解决方案；针对mRNA疫苗生产过程所需要的质粒DNA模板，金斯瑞生物科技（01548.HK）能提供科研级、临床前、工业级三种不同的质粒制备服务。

相较于mRNA疫苗及药物研发生产商，这一产业链上游的原料确定性或许更强。纵观全球参与mRNA技术转化的企业，海外仍是“主战场”，国内企业不论是数量还是研发进度，或是布局领域，都略逊一筹。

（本文首发于钛媒体App 作者丨杨亚茹 编辑丨孙骋）