文|氨基观察
十几天前,或许大部分人都不会意料到,信达生物的PI3K抑制剂Parsaclisib(帕萨利司片)上市会有障碍。
在此之前,突破性疗法、优先审批……集齐各项光环的Parsaclisib,看起来上市只是时间问题。但意外,还是出现了。
9月28日,NMPA发布的通知件显示, Parsaclisib也在其中。这意味着Parsaclisib未被批准。
意外之余,仔细想来,这或许也在情理之中。因为安全性问题,FDA对于PI3K抑制剂的态度不断收紧。在这一背景下,国内对于PI3K抑制剂的收紧或许也是必然。
只是,国内药企对于PI3K抑制剂研发的反应,是“滞后”的。在海外接连遇阻的2022年,国内PI3K抑制剂的研发仍热火朝天,恒瑞医药等相继撞线,整体呈现出冰火两重天的割裂状态。
如今,Parsaclisib的上市遇阻,是否意味着,PI3K抑制剂大退潮开始了?这,又是否会是中、美审核趋同的一个标志呢?
冰火两重天
2022年,全球PI3K抑制剂可谓是冰火两重天。
在海外,PI3K抑制剂接连遇阻。去年1月份,吉利德宣布撤回已经上市六年的PI3Kδ抑制剂idelalisib的部分适应症,原因是毒性太强。作为全球首款PI3K抑制剂,idelalisib的遭遇,似乎也预示了该靶向药的后续遭遇。
的确,FDA对于PI3K抑制剂的态度不断收紧。先是对PI3K抑制剂凭借单臂临床上市的做法说不,后又对已经上市PI3K抑制剂的适应症价值给予否定,负面情绪也在去年9月份达到高潮:
当时,FDA召开的肿瘤药物咨询会,以压倒性的投票数据,反对PI3K抑制剂Duvelisib用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
FDA的决定并未令人感到意外。由于PI3K在细胞中广泛存在,要想达到抑制肿瘤的效果,就需要加大药物剂量。但与此同时,因为药物的选择性不够,大剂量的对PI3K一刀切,势必会影响到其他细胞的正常作用,带来严重的副作用。
正因此,PI3K抑制剂基本都出现了客观缓解率超高,却没能延长患者生存期的情况,这也是FDA对PI3K抑制剂审评不断收紧对原因。
不过,海外这股PI3K抑制剂风暴暂未影响到国内。去年3月份,石药集团引进的度维利塞胶囊上市,成为国内首款PI3K抑制剂;11月份,恒瑞医药引进的璎黎药业PI3Kδ抑制剂也获NMPA批准上市。
信达生物紧随其后,引进的Parsaclisib申请上市,并于今年1月份获得受理。而在信达生物之后,和黄医药等诸多国内药企仍在继续推进PI3K抑制剂的研发。
过去一年,全球PI3K抑制剂的发展显然是冰火两重天的割裂状态。
变故开始出现
就在国内PI3K抑制剂研发热火朝天之际,变故出现了。正如上文所说,在距离上市临门一脚之际,信达生物撤回申请放弃该管线。
相比于石药集团以及恒瑞医药,信达生物似乎没有那么好运。不过,一切似乎也情有可原。
虽然在2021年6月,信达生物在ASCO大会上公布的Parsaclisib中国关键II期研究结果同样亮眼:截至2021年12月12日,在61例复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)患者中,53例患者为完全缓解(CR)或部分缓解(PR),客观缓解率(ORR)高达86.9%。
不过,该研究并未给出具体的总生存期(OS)数据,安全性问题在国内患者群体中也难以避免,共有44.3%的出现≥3级不良反应。
与此同时,信达生物的合作方Incyte更是战术性拉垮。早在去年1月份,Parsaclisib就遭遇了变故,撤回了治疗FL、MZL和MCL的NDA申请。
虽然Incyte表示这是一项商业决定,与Parsaclisib的疗效或安全性变化无关,但后续在其它适应症领域的探索,似乎并不能证明Parsaclisib的潜力。
首先,是在今年3月份,Incyte宣布Parsaclisib联合芦可替尼片治疗骨髓纤维化的III期LIMBER-304研究不太可能达到主要终点,因此将终止该项研究。
接着,在今年5月份,Incyte又结束了Parsaclisib针对温抗体型自身免疫溶血性贫血的III期研究,理由是“PI3K抑制剂的监管环境具有挑战性”。
从这些迹象来看,Parsaclisib似乎并不能拿出有异于其他PI3K抑制剂的表现。这一背景下,Parsaclisib的结局,或许早已注定。
告别割裂时代
Parsaclisib又为何未被批准?
根据信达生物口径,是公司出于自身战略和药物价值的考量,主动撤回Parsaclisib的上市申请。
不管Parsaclisib是主动撤回,还是被动终止,对于国内医药行业来说,都是一个值得关注的信号。
被动终止,必然意味着国内审核趋势向FDA靠拢,这对于PI3K抑制剂领域,乃至更多海外遭遇变故而国内仍在推进的创新药研发来说,都值得警示。
而主动撤回,则意味着创新药行业的整体进步。毕竟,主动撤回上市申请的药企,并不多。
终结内卷时代,药企们的思路,均是“解决临床未满足需求”。
然而,相比于愿景,更加务实的是真实的临床用药数据,选择适合的患者、适合的适应症,确保药物的有效性、安全性,这是创新药企的最高使命。
说白了,制药的目的是真正为患者服务。现阶段,中国的创新药事业已经阶段性完成由少到多、由小到大的蜕变,接下来的目标是实现由大到强。
与全球市场相比,我们的创新药物仍不够多,这必然需要国内药企们,继续以海外的优秀药物为标杆,以更为严苛临床试验标准要求自己,推动创新药不断向上发展。
换句话说,不管是被动还是主动,每一家药企,都有责任和义务让类似PI3K抑制剂这种割裂时代早日结束。
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FDA对于PI3K抑制剂的态度不断收紧,因为这类药物存在安全性问题
未来PI3K抑制剂整体趋势可能发生变化。药企可能需要重新考虑这个领域的投资价值,并寻找其他更有前景的药物研发方向
药企在研发新药时,需要充分考虑药物的安全性,而不是仅仅追求疗效
对于新药研发过程中,安全性问题的重要性不容忽视
Parsaclisib的上市遇阻,对于国内药企是一个警示