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文 | 氨基观察

作为当之无愧的药王，K药也早已化身“海王”：目前，K药与绝大部分肿瘤药物，都有联合治疗的探索。

这并不让人感到意外，毕竟默沙东有专利到期的增长焦虑，联合疗法是缓解焦虑的手段之一。

仅仅在少数癌种应答率较高，是IO疗法最大的缺陷。如何惠及更多患者，是IO疗法继续向前的动力，也是药企巩固自身竞争力的必要手段。

因此，IO疗法是肿瘤治疗领域的终点，便是联合疗法。

但遗憾的是，联合疗法的探索并不是如药企预期般顺利。截至目前，除了与化疗擦出明显的火花，IO疗法与其他治疗手段的联合突围结果并不如人意。

12月份以来，默沙东更是遭遇水逆，K药与PARP抑制剂、TIGIT、仑伐替尼的联手，均失败了。这些败绩背后，也透露出残酷的真相：K药挖掘的最佳联合选手，依然只是化疗而已。

01 与PARP抑制剂的联手失利

12月份，默沙东率先受到的打击，是K药与PARP抑制剂Lynparza在肺癌一线疗法的探索。

上周四，默沙东表示，因没有疗效，决定终止该联合疗法治疗转移性鳞状NSCLC患者的3期KEYLYNK-008试验。

作为合成致死领域的明星药物，PARP抑制剂一直是阿斯利康的王炸组合之一。

实验室研究显示，PARP 抑制剂似乎可增加肿瘤突变负荷、提高 PD-L1 表达，以增强 ICIs 的反应率，由此 PARPi 与抗 PD-1/PD-L1 单抗存在协同效应。因此，阿斯利康的Lynparza与K药展开了诸多探索。

但在鳞状NSCLC领域，该组合可谓完败。此前，在试验的第二次中期分析中，Lynparza的加入并不能显着延长肿瘤进展或死亡前的时间，尽管研究人员注意到了数值上的改善。

这一次，随着试验进入第三次中期分析，数据监测小组发现该方案未能延长患者的生命。也正因此，该实验惨遭叫停。

实际上，这并不是K药与PARP抑制剂联合疗法的第一次失败。去年，PD-1/PARP抑制剂配对在既往接受过治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，无法胜过抗雄激素治疗而折戟。

当然，该组合的探索还在继续。默沙东的3期KEYLYNK-006试验仍在进行中，以测试在非鳞状NSCLC中该组合的疗效。

在非小细胞肺癌中，PD-1抑制剂在鳞状组织学中的作用较弱。但在非鳞状亚型中，K药组合展现了极强的战斗力。也就是说，在K药的传统势力范围内，该组合还有成功的可能。

02 PD-1、TIGIT搭档传来噩耗

在PD-1、PARP抑制剂组合遭遇败绩的同时，PD-1、TIGIT搭档也传来了不利消息。

TIGIT靶点可谓PD-1联合疗法中最知名的选手。TIGIT属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，TIGIT能够抑制这些免疫细胞发挥作用。

通过阻断TIGIT/PVR通路，TIGIT抗体既能解除T细胞的抑制，又能解除NK细胞的抑制，可以说是一箭双雕。

然而，从理论到临床，TIGIT单抗却并未发挥出想象的效果。在临床试验中，作为单药TIGIT抗体几乎无效；联合疗法也是失利连连，罗氏等巨头先后遭遇失利。

默沙东也没能避免。在该领域，默沙东采用了“PD-1+TIGIT单抗”复方制剂产品MK-7684A，其中使用的TIGIT单抗是默沙东自主研发的vibostolimab。

今年3月，默沙东公司透露，就主要终点PFS而言，该复方制剂不如化疗，如今默沙东正式揭开了该组合的棺材板。

完整的数据集表明，vibostolimab联合Keytruda在靶向的后期NSCLC人群中无效：接受双药混合物的患者的PFS为2.7个月，而多西他赛对照组为3.2个月；组合组的OS为7.5个月，对照组的OS为8.8个月。

也就是说，vibostolimab、K药组合在数值上不如多西他赛有效。接下来，默沙东对TIGIT的押注，希望仅存于“TIGIT、PD-1、化疗”的三联疗法。按照默沙东的说法，该三联疗法看到了不错的趋势。

03 “可乐组合”再遭败绩

默沙东最新的噩耗，是“可乐组合”再次失败暴击。

一直以来，默沙东的“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在。

“可乐”由PD-1单抗K药，和抗血管生成药物明星产品仑伐替尼组成。理论上，二者是绝配。

我们都知道，肿瘤的肆意生长离不开血管攻击营养物质。作为多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂仑伐替尼，能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，从后方切断肿瘤的粮草。

与此同时，抑制异常血管的生成，能够使得肿瘤微环境的改善，增强PD-1相应率，真正起到1+1＞2的效果。

但理想很丰满，现实很骨感。“可乐组合”似乎高开低走，虽然已有2个适应症上岸，但失败次数日渐增多。

日前，默沙东表示，该组合在一线治疗疾病不匹配的晚期或复发性子宫内膜癌患者失利，OS、PFS双重终点均未达到。

默克研究实验室全球临床开发副总裁Gregory Lubiniecki博士承认该公司对结果感到“失望”，而卫材的肿瘤学全球临床开发负责人Corina Dutcus博士指出，这些结果“强调了治疗该疾病患者的挑战”。

Gregory Lubiniecki博士表示，对该疗法“仍然充满信心”，并将继续探索该组合在其他类型的难以治疗的癌症患者中的疗效”。

但事实却是，在肝癌、非小细胞癌等诸多领域，该组合已经接连失利。

04 总结

关于PD-1的争议从来没有停过。有人说PD-1没有未来，也有人说PD-1是免疫治疗的基石，依然值得入局。

关于PD-1的未来如何，这个问题需要交给时间来作答，毕竟时间最公平公正。