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文｜氨基观察

技术大航海时代，药企在加速冲刺，格局也会不断重塑。

特应性皮炎市场就是如此。赛诺菲/再生元研发的IL-4R单抗度普利尤单抗，是该领域的头号玩家。借着该领域的成就，度普利尤单抗向百亿美金销售额发起冲刺。

度普利尤单抗的成功，引发了一波针对特应性皮炎的狙击战。国内，不少药企布局IL-4靶点，其中进度最快的康诺亚、康乃德产品距离上市一步之遥。

围剿者，不只有度普利尤单抗的跟随者，还有“颠覆者”。

一些药企选择另辟蹊径，扎进了JAK靶点、IL-13靶点、OX40靶点等领域，试图带来效果更好、更安全的特应性皮炎治疗药物。

围绕着特应性皮炎领域，新的靶点探索愈发激烈，这片蓝海仍在为新军的诞生创造条件。这背后，也将会是特应性皮炎领地位结构的变化。

百亿市场从何而来

特应性皮炎之所以会成为药企必争之地，原因在于三点：

其一，患者规模庞大。

特应性皮炎虽然并非致命疾病，但它带给患者的痛苦与疾病负担相当大。

2016年美国的一项特应性皮炎患者调研报告显示，近九成中重度特应性皮炎患者每天出现瘙痒症状，超过六成每天瘙痒持续12小时以上。

他们对于瘙痒的感受，是“非常严重”或“无法忍受”，还有超过一半患者几乎每晚都因瘙痒而睡眠困难。

而且，特应性皮炎患者常合并荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、哮喘等其他过敏性疾病和心血管疾病，这进一步增加了患者的痛苦。

虽然不少患者的病情会随着年龄增长而减轻，但仍然有10-30%患者会终身患病。

在世界范围，特应性皮炎影响高达20%的儿童和2-7%的成年人。世界卫生组织提供的数据表明，全世界至少有2.3亿人患有特应性皮炎。在国内，特应性皮炎患者规模同样庞大，患者数量已超7000万。

并且，目前特应性皮炎的患病率，在全球范围内仍在逐渐升高，已成为最常见的疾病之一。

其二，无法治愈，患者需要长期用药。

由于特应性皮炎致病机制尚未完全清晰，想要治愈无从谈起。目前，针对特应性皮炎的治疗，都需长期用药。

这决定了，无论是对症用药缓解急性发作还是持续用药以控制病情，特应性皮炎的治疗都是长期过程。

拿度普利尤单抗来说，在我国《度普利尤单抗治疗特应性皮炎专家共识》中推荐先进行3~6个月的标准治疗，在达到EASI90或IGA0/1后，在尝试延长给药间隔，每3—4周一次。

对于药企而言，这意味着单个患者能够带来更高的收入。

其三，现有药物仍无法满足需求。

过去，特应性皮炎的治疗药物主要以激素、免疫抑制剂为主，这些药物普遍都有较大的副作用。因此，对特应性皮炎的治疗存在着极大的临床未满足需求。

患者规模庞大、用药周期长、存在极大的临床未满足需求。这三个因素决定了，特应性皮炎赛道的潜在天花板很高。

据market us一份报告预测，到2032年，全球特应性皮炎治疗市场预计将达到245亿美元。很显然，这是兵家必争之地。

前浪：精英当道

在这百亿市场里，赛诺菲/再生元研发的度普利尤单抗，是目前为止最成功的探索者。

今年前三季度，度普利尤单抗销售额达到77亿欧元，赛诺菲预测度普利尤单抗年销售额将超过110亿欧元。而支撑度普利尤单抗销售额的一个重要适应症，便是特应性皮炎。

度普利尤单抗能够攻克特应性皮炎的原因在于，找到了突破口。

虽然当下研究人员尚未完全理清特应性皮炎的发病机制，但一个被普遍认可的机制是免疫系统异常炎症假说。

异常炎症，是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损，患者接触过敏原后，被激活的由2型辅助性T细胞驱动异常免疫应答。

理论上，阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。

巧合的是，IL-13和IL-4作为配体，要和相应受体结合才能发挥功能，它们俩结合的受体中都有IL-4受体α亚基。

因此，用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合，也就无法通风报信，度普利尤单抗便是根据这一机制设计。

2016年10月，赛诺菲将度普利尤单抗治疗特应性皮炎的SOLO 1/2两项III期临床试验结果，公布在了《新英格兰医学杂志》上。

在这项三期临床试验中，接受度普利尤单抗的中重度特应性皮炎患者，湿疹面积和严重程度从基线到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤单抗还带来了瘙痒、焦虑、抑郁症的减少与生活质量的改善。

更重要的是，度普利尤单抗展现出了更好的安全性。

此前，对中、重度特应性皮炎患者的治疗，主要是联合给予系统免疫抑制剂的治疗。但这类药物的不良反应较多且较为严重，例如肝毒性、肾毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生长发育、致癌、消化系统反应等。

而度普利尤单抗在临床试验中，最常见的不良事件只是皮炎恶化、注射部位反应和鼻炎。

所以，面对着度普利尤单抗的临床结果，美国一位专家在接受《纽约时报》采访时直言，“这一结果让特应性皮炎的治疗，进入了全新的时代。”

2017年，凭借着亮眼的临床数据，度普利尤单抗获FDA批准上市，成为唯一一个被批准用于治疗中重度特应性皮炎靶向生物制剂。

在特应性皮炎这个多年没有新药问世的领域，押对了宝的再生元/赛诺菲压自然获得了丰厚的回报。

后浪：来势汹汹

度普利尤单抗的吸金力度之大，让后来者们蠢蠢欲动。

全球范围内，针对中重度特应性皮炎的创新治疗药物，除了IL-4R单抗之外，还有JAK抑制剂、IL-13抑制剂、OX40抑制剂等。

在这些汹涌的后浪中，一些新靶点展现出了足以媲美度普利尤单抗的潜力。

比如JAK抑制剂。此前，JAK抑制剂阿布昔替尼与乌帕替尼与度普利尤单抗展开的两项头对头研究表明，JAK抑制剂相对IL-4R单抗度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎效率更高、速度更快。

但在安全性上，JAK抑制剂并不占优势，在阿布昔替尼与乌帕替尼等JAK抑制剂说明书中附有黑框安全警告，提示潜在的安全问题。而对需要长期用药的自免患者群体而言，药物的安全性无疑是重中之重。

为此，药企们在继续寻找疗效与安全性俱佳的新靶点，IL-13或许是一个潜力靶点。

2023年，礼来在《新英格兰医学杂志》上公布了IL-13单抗lebrikizumab治疗中重度皮炎的两项三期临床试验。结果显示，在两项试验中接受lebrikizumab治疗一年的患者，达到IGA0/1的比例分别为43.1%、33.2%，而在安慰剂中这一数字分别为12.7%、10.8%。

从长期数据来看，lebrikizumab疗效足以媲美度普利尤单抗。在安全性上，lebrikizumab副作用发生率低于安慰剂，最常见副作用为结膜炎。

上述两个靶点外，针对特异性皮炎的治疗OX40的表现也值得期待。

在不久前，赛诺菲的OX40抑制剂Amlitelimab二期临床成功。使用Amlitelimab治疗的患者第16周的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）的平均评分较基线改善高达61.5%，并且在24周内持续改善。

在SOLO1与SOLO2试验中，接受度普利尤单抗治疗患者16周EASI改善至少75%，从非头对头数据来看，Amlitelimab效果似乎稍逊色于度普利尤单。不过其优势在于用药周期更长，其可以四周给药一次，而度普利尤单抗则需要2周给药一次。

除了赛诺菲之外，安进、Ichnos Sciences、和黄医药/创响生物等药企也在针对这一靶点进行布局。

看起来，面对特应性皮炎的百亿市场，这些潜力选手们各有优势。这也意味着，未来在特应性皮炎领域必将有一场乱战。

那么，在这场乱战中谁能率先上岸呢？