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钛媒体注：本文来源于微信公众号深蓝观（ID:mic-sh366），作者 | 韦晓宁，编辑 | 旧梦，钛媒体经授权发布。

二级市场冰镇下探，让新药人的心情从热闹振奋的J.P. Morgan年会回转。

上周大家关注的一个事件是，1月17日，中国ADC领域龙头荣昌生物港股大跌近23%，当日荣昌发布声明“现金流紧缺说法不实”后，股价却仍下挫，持续到本周，已跌超过30%。

同时，港股科伦博泰、乐普生物、康诺亚等ADC公司在上周也有不同程度下跌。

股价集体下挫，和二级市场的气候息息相关。美联储减息节奏暂不明朗，港股流动性不足，投资者信心尚需振作。

但荣昌为什么这次受伤格外严重？若把目光重新聚焦在这位曾经的ADC龙头，会发现答案其实并不隐晦。

贡献核心估值的产品遇上了新一代技术，但公司在新技术的布局上离落地又还有一段距离；商业化的步伐迈得有些尴尬：自我造血的蜕变尚需时日，在战略发展方面公司开支居高不下。在一个环境下行时期，卡在了biotech和pharma之间。

好在，对于荣昌来讲，外部环境又在改善。2023年，“出海”是中国新药行业的关键词之一，ADC在其中又是重中之重。

InScienceWeTrust BioAdvisory统计，2023年，中国共有18起ADC管线对外授权的交易发生，数量全球占比第一；交易总额209亿美元，占比43%，全球第二（如果不将日本第一三共和默克石破天惊的220亿美元算上，这个数字要变成86%）。

如果说有新一代技术的药企们已共同构筑起“ADC中国梦工厂”，管线出口到美欧各地，“出海”是ADC时代的主题。但荣昌的故事似乎还停留在PD-1时代的思路：政策、资本加持下募资、退出皆畅通，医保控费还未收紧，在国内销售、成长为biopharma仍有很大空间。

“梦工厂”、“出海”的光荣固然值得骄傲，但对岸不都是晴空，阴影同样如影随形。许多人坚信ADC是下一个未来，销售额将赶超PD-1，“手里没有ADC一定会被时代抛弃”；

但也有人认为，偏向改造而非原创的ADC是一种“创新降级”，采购ADC是MNC们管线紧缺背景下的权宜之计，DS-8201的成功也许并不具有普遍性。

无论市场多大，竞争的空间在“赢家通吃”的制药业始终都有上限。目前国内有超过100家药企有ADC管线，在研的ADC管线400多个，临床阶段的100多个。

然而多名业内人士判断，ADC出海热潮或将在今年迎来尾声，剩下的管线该如何消化？我们的原始创新能力，是否足以创造新的临床和商业价值？

01 旧故事遇上新时代

回想当年，荣昌是A+H两地上市的ADC龙头，做出了国内第一个自研ADC药物，并将其亚洲区之外的全球权益授权给Seagen，26亿美元的交易总额刷新了当年的出海记录。

两年时间，命运的齿轮碾向了ADC地带——这个全球大热门的生物医药赛道也无法例外。

在业内人士看来，这家ADC龙头面临几个问题：第一，follow的研发技术路线已不是领先，销售和出海竞争力遭遇挑战。它的维迪西妥单抗是我国首个自主研发的ADC，而且跑的最快——2021年已在国内上市销售。

但业内一般认为，维迪西妥单抗，以及RC48等它的其他管线，属于第二代ADC技术，脱靶毒性导致的治疗窗口期比第三代较窄。随着第一三共/AZ标志性的DS-8201在全球放量、第三代ADC管线国内外全面开花，第二代技术的竞争力将会下降。

去年来国内ADC同行在出海方面风头正劲，如百利天恒、映恩生物、诺纳生物等，动辄十亿美元级别的交易总额。在一众第三代技术公司里，出海的压力难免加剧：“大家都开电车了，如果对标当年内燃车里的宝马，人家笑笑就飘走了，直接飘到比亚迪那边去了”。

第二，自建销售团队，销售费率高、国内市场受限。荣昌的两个上市产品，泰它西普和维迪西妥单抗，均已进入国家医保目录。业内根据公开信息估算，泰它西普2021年销售额4730万元、2022年约3.3亿元；维迪西妥单抗2021年8400万元、2022年约4.12亿。

17号澄清的电话交流会上，荣昌方面坦承2023年的销售情况不尽理想，“特别是在去年第四季度，受到的影响可能比原来预期的要多一些。”销售放缓的同时，销售费率在提高，甚至达到了70%。

第三，加大固定资产投资，新管线布局有优化空间。

据公开信息，“作为烟台生物医药产业的骨干企业”，荣昌在烟台的生产基地占地105亩，一、二期工程投资20多亿元，三、四期工程投资40亿元——60亿元，加起来刚好是荣昌这几年两次二级市场募资的数额；“用于泰它西普、维迪西妥单抗等新药的生产、销售及其产业化”“打造全国最大抗体药物生产基地”。

此外荣昌还正在上海张江建研发总部，约14亩地，投资8亿元。业内人士认为，荣昌在生产和销售大作布局，是对自己的管线“比较自信”，“趁融资情况不错时，应该抓紧更新管线、推动研发进展，恪守自己作为biotech的分工。”

在二级市场不那么乐观的时候，荣昌成为了“靶子”。

02 “ADC中国梦工厂”的长成

尽管昔日的ADC老大面临暂时的困境，在交易面上，中国作为“ADC梦工厂”却是在国际市场真正崛起了。ADC出海数量第一、交易总额也紧跟在日本之后。

据 Insight 2023年9月的数据，国内企业参与布局的ADC项目超过400 个。另有业内统计，其中临床阶段的管线超过100个；102家研发企业管线中包含ADC药物。

繁荣不仅要有充足的供给，还要有旺盛的需求。后PD-1时代，更显全球新药开发来到了一个历史的瓶颈期：制药业可开发的新靶点越来越少，投入越来越多和越来越快的同时，成药率却越来越低……每出现一个可能成为重磅炸弹的疗法，MNC们都将趋之若鹜。

在时代的烘托下，ADC或许就是下一个“the one”。2019年第一三共/AZ DS-8201的上市，开启了HER2低表达乳腺癌治疗的新阶段，也打开了ADC发展的新格局。

对于MNC来说，比起其他疗法，ADC作为一款从结构出发的品类，相比原来的化药临床收益更高、改造空间大；DS-8201成功带来的希望来得晚了一些，因毒性等疗效问题，许多大厂曾在10多年间陆续砍掉ADC管线，现在得赶紧重新补上；

更重要的是，有得选，现在中国像巨大丰富的ADC超市，管线量大价优。

国人向来勤奋，十几年前开始，无论什么新靶点、新疗法，大药企小药企都将蜂拥而上，卷成一团。尤其是一些起步转型的pharma，“反正国外已经做到三期临床的就全覆盖，全都尝试一遍”。

这一次，中国ADC“works”。要分析起原因，那一边，MNC ADC管线奇缺；这一边，ADC正好撞上了中国人的“舒适领域”——ADC是在单抗疗法与化疗基础上的改良疗法，可谓之“渐进式创新”，不需要有很强的原始创新能力，只需要分别筛选改造一下ADC的三个组成部分：技术已经非常成熟的抗体和毒素，以及二者之间的连接子，即可完成一个新“导弹”，成药率相当高。

而改造这一步，比起一个生物科学问题，更像是一个“工程问题”。也就是说，对于擅长化学合成、造出了最高端的晶片和电池的中国人来说，根本不是问题。拥有CDMO“世界顶流”药明康德的中国，这方面人才储备充分。

国内许多ADC的从业者是化学出身，包括乐普生物CEO，以及百力司康的一位联合创始人。两家公司都在2023年有10亿美元级别的ADC交易发生，分别授权给阿斯利康和卫材，靶点是Claudin 18.2和HER2。

ADC和CDMO之间的人才也会相互流动。比如在2023年7月，荣昌CTO朱梅英去了药明合联任CTO。

如果说生物科学讲求对生命活动整体的洞察和理解，那么以微小单位为研究对象的化学工程问题，也许更讲求的是效率，和执行力。在舒适领域里，拿勤奋来弯道超车，对中国人而言更不是什么难事了。毕竟，有“工匠精神”的日本能奇迹般地改造出DS-8201，中国人多试试，又凭什么不可能呢？

业内人士回忆，国内很早就有布局ADC的企业里齐鲁制药算一个，时间大致在2011年左右。后来，齐鲁的ADC人才“开枝散叶”，转战各pharma和biotech去发展ADC业务。

比如前齐鲁研发负责人王晶翼，为齐鲁服务10年。而后在2012年加入科伦药业，曾任科伦副总经理、首席科学家，科伦博泰董事长、总经理，2022年辞职。有消息称王晶翼现已加入扬子江药业。

第一三共在2015年拿到了DS-8201的一期临床结果。随着领先者DS-8201临床开发的推进，中国一批新的ADC公司也在2015年-2020年成立，比如科伦博泰、康诺亚、百力司康、乐普生物、宜联生物、礼新医药、映恩生物等。

同时，ADC由抗体、毒素、连接子组成的技术特点，也决定了产业上下游必须通力配合。大分子、小分子、偶联，还有CDMO：ADC研制工艺复杂、外包率高，一批到ADC领域里掘金的CDMO涌现，比如从药明生物分拆的药明合联、迈百瑞、夏尔巴生物，以及从ADC企业转型CDMO的东曜药业。

时代毕竟和PD-1时期不一样了。投融资环境冰冷、退出通道不畅、医保谈判……国内行业被倒逼融入新药研发的正常逻辑链条——biotech做早期研发，而后pharma接力，转入后期临床与销售。这是好事，也是ADC的机会，国产ADC有了与PD-1截然不同的发展路径和未来可能性。

可以说，全球ADC研发与交易的热潮，MNC自身原因导致的需求固然是重要因素，但中国创新药产业发展逻辑的变更、“统治领域”ADC管线的踊跃供给，全力推动了ADC热潮形成。

03 失败的恐惧和无畏

无论在国内还是全球，ADC的市场格局都易于被拿来和PD-1比较。“我们预计未来整个ADC市场会比PD-1市场更大，未来PD-1终端市场规模约是400亿美元，而据我们估算，ADC的市场规模则可达约600亿美元甚至更高。”摩根大通大中华区医疗健康行业研究主管黄旸近期对21世纪经济报道表示。

2021年，Nature Reviews Drug Discovery曾预计全球已上市ADC药物的市场规模到2026年将超过164亿美元。

目前，ADC的两个大药靶点都在HER2，罗氏的T-DM1通常被视作第二代技术的代表，2022年销售额21.8亿美元，增长率已放缓至5%；第一三共/阿斯利康新一代技术的DS-8201则势头正劲，2022年销售额约12.6亿美元，增长率190%。

然而拿ADC与PD-1比较，本身是不够严谨的事，ADC作为一个技术，应该与PD-1靶点的上一级单位“单抗”作比较。而如果拿单药比较，BMS的PD-1单抗Opdivo（O药）在2017年的上市第四年全球销售额已接近50亿美元，仍比HER2 ADC DS-8201的12.6亿美元要高出不少。

都说PD-1是百年一遇的靶点，单药复制其成功或许很难，但整个ADC领域呢？

有业内人士认为，ADC市场规模有多大，取决于未来能否出现很多个和HER2一样的重磅靶点，“这一点我觉得有可能、但肯定还是存疑的”。目前ADC领域被看好的一些靶点包括HER3、B7H3、CDH6、DLL3、Claudin 18.2等。

具体而言，DS-8201的成功通常被理解为“低毒性高渗透的毒素+稳定可裂解的连接子+高DAR（毒素/抗体偶联比）”的组合策略，在HER2内吞介导下，可以实现更准确的杀伤。

“问题是到底ADC发挥作用是否普遍需要内吞？其他靶点表达的肿瘤特异性如果没有这么好怎么办？第一三共自己在其他靶点上也没法做到DAR=8。”

还有从业者直言，DS-8201的成功并不意味着ADC的成功是常态，其抗体+连接子+毒素的结构，始终存在脱靶毒性风险。

部分MNC的选择也说明了这一担忧，典型的是诺华。日前诺华CEO Vas Narasimhan 公开表示，诺华在ADC赛道耕耘已久，但并未取得积极进展。其认为与某些 ADC 相比，放射疗法可能具有安全优势。因此希望可以发挥自身所长，加大对放射性配体药物（RDC）的投资。

ADC的研发一向多舛，从诺奖得主Paul Ehrlich提出“魔法子弹”概念的1913年，至ADC研发交易大热的2023年，110年白驹过隙，几乎所有做药人都曾在书本上学习过这个神话版的概念。过去十余年，艾伯维、诺华、GSK等药企都曾重注ADC，都以失败告终，直到DS-8201的出现让MNC重燃对ADC的热情。

然而就在今年1月22日，吉利德宣布其Trop2 ADC Trodelvy 小细胞肺癌的临床三期失败，而后美股股价大跌10%。

有从业者仍对当年在美国“投资ADC血淋淋的教训”心有余悸。而下一个十年，制药界能否真正扭转这种失败的恐惧，仍待验证。

但在中国，ADC有400个在研项目，包括近百个在临床阶段，HER2、TROP2等热门靶点扎堆，有人评价这是“对失败缺乏敬畏之心”。

部分从业者认为，大厂“拿着现金到处甩”的状况不会持续太久，“MNC扫货布局已经到了一个阶段”，并购方面“好标的已经被买去大部，但依然还有”。ADC的出海热潮，或在今年将迎来尾声。

新药研发是科学与运气的赌博，ADC们的前途命数未定，几百亿美元的里程碑付款还悬置在空中。一个令中国新药界扼腕的例证是，2023年10月，默沙东授权买入日本第一三共的ADC管线，40亿美金首付款、220亿美金交易总额诚意满满。一周后，默沙东即刻退掉了来自中国科伦博泰的两款ADC。

要知道，一年前，默沙东曾陆续与科伦博泰达成九项ADC资产的合作交易，最大的一轮交易总额高达118亿美金。随着“退货”发生，这起曾具有标志意义的中国biotech ADC批量出海传说，几乎破灭了。

“ADC中国梦工厂”的光辉下，阴影或许也同样有价值。“这一轮正好是我们能做的事儿，水平就刚好到这儿了，再难一点就做不出来”，可我们不会每一次都这么幸运，而且这种幸运也许也是有期限、可以被收回的。

也许真正可靠的是，“化学合成特长”之外，我们对生命机体的深刻理解，我们真正原始创新的能力。

这或许决定了下一个ADC重磅药物能不能是来自中国的管线，甚至是能不能出现；

决定了我们到底“卷”到何种程度才称合适；

以及，ADC的“创新降级”之外，中国接下来能不能建造“细胞疗法梦工厂”“小核酸药物梦工厂”，甚至是开创新的疗法时代？

参考资料：

• [1] 王健文. 股价大跳水，募资超60亿元的荣昌生物咋缺钱了？[EB/OL]. https://www.lanjinger.com/d/226253, 2024-01-17
• [2] 刘洁, 王修齐, 孙洪安. 荣昌生物，亮剑[N]. 烟台日报, 2022-07-14(06)
• [3] 写意君. 程增江对话朱迅：证监会“新三条”后，创新药投资逻辑会如何改变？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/2x8V0aJdT5ghDg78MJNKYg, 2023-09-29
• [4] 药农杰森. 国内102家ADC研发药企全局纵览[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/_ipP7plmZru-57Tb6GTQMA, 2023-07-27 
• [5] 谭卓曌. 到ADC里掘金的CDMO[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/6Cjpo1Wd7q5rciTDjx3mLg, 2023-08-05
• [6] 周絮. 诺华“错过”ADC风口，是战略放弃还是另寻新机？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/mpz0UXIIpf_LnYozMxYI-w. 2024-01-22