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平均每3秒钟，就会有一个人被诊断患有阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD）。这一病症影响着全球5000多万人，然而研究人员至今没有找到治愈这种病的方法。

1906年，德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的患者案例，患者是一名51岁女性，她的症状包括严重的记忆障碍，语言表达和理解能力受损。该女士去世后，解剖后发现大脑严重萎缩。在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常积物充满了四周。

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自此，AD的致病机理成为研究焦点，并逐渐形成了淀粉样β蛋白假说、tau蛋白假说、胆碱能假说和线粒体假说等主流理论。

由于AD发病机制复杂且临床试验审核程序严苛，因此AD新药研发最高失败率达99.6%，被称为药物研发的“黑洞”。强生、罗氏、默沙东、礼来都曾在AD药物研发这一领域受挫，目前虽然已有AD治疗的相关药物获批，但暂未得到广泛认可。

而此前一篇支撑淀粉样β蛋白假说的奠基论文（A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory）被曝造假，也为AD的研究领域带来了一定程度的困扰和不确定性。

由于AD病程较长，平均在患病后10年进入中期，14年进入晚期。AD药物就需要患者长期服用，且患者群体规模庞大，有机构预测相关市场规模或达千亿美元。因此，关于AD的各类研究不断涌现，成为各大医药公司关注的焦点。

最新研究揭示发病机制？

阿尔兹海默症（AD）是一种进行性、不可逆转的神经退行性疾病，病程缓慢且起病隐匿，多发于60岁以上人群。据WHO预计，2050年全球AD患者将增至0.83-1.11亿。根据一项2015至2018年的全国横断面研究，中国有1507万60岁以上的患者患有痴呆，其中AD患者983万人。一项全国性研究显示，2015年中国AD患者年度治疗费用为1677.4亿美元，预计到2050年将增加至1.8万亿美元。

今年3月，斯坦福大学医学院 Tony Wyss-Coray 团队在国际学术期刊 Nature 上发表了研究论文：APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia。该研究发现，AD的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积。

研究团队通过对AD患者脑组织的单核RNA测序，发现了一种由脂滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质细胞状态，其中ACSL1阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型AD患者中最为丰富。这种酶的作用是增强这些细胞中的脂肪滴，从而导致神经元内tau蛋白的积累，最终引发细胞死亡，造成记忆力丧失和认知障碍等症状。该研究可能为阿尔茨海默病的治疗提供新的策略。

此前，关于APOE与AD相关性的研究也一直在进行，多项研究发现，APOE4与β-淀粉样蛋白沉积增加、tau蛋白过度磷酸化和聚集、认知能力下降加速相关。

2022年11月16日，美国麻省理工学院（MIT）蔡立慧团队在 Nature 上发表研究论文：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes。通过对死后人类大脑的单细胞测序清晰地表明，APOE4以一种基因型特异性的方式对不同脑细胞类型产生非常明显的影响。

遗传变异是阿尔茨海默病最主要的危险因素，全基因组关联分析研究表明，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。当有一个拷贝的APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加3倍，当两个拷贝都是APOE4时，患病风险将提高8-12倍。

目前，我国正常人群中约有20%携带APOE 4基因型，但并不是说携带这个风险基因将来就一定会发展为阿尔茨海默病。

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰曾表示，AD是遗传和环境因素相互作用的复杂疾病，基因通常可以解释其中一部分信息，但是多种因素都可能参与疾病的发生发展。

日本根津生命科学株式会社执行董事李军告诉亿欧大健康，根津生命科学首席科学家西野武士教授认为AD由于基因变异的发病率非常低，发病机制异常复杂，很难从基因角度来确定病因，因此通过基因治疗来达到根治AD的期待比较渺茫，尽管对于医学探索十分重要。

基因治疗通常指通过修复、替换或抑制病毒或病理性基因来治疗罕见疾病，在这些领域相比传统小分子药物和大分子药物具有一定的优势，但从生产技术上很难实现。尤其是针对人类大脑，药物输送依然是是主要技术障碍，副作用依然是主要的治疗风险。

根津生命科学认为，AD发病机制与衰老（即器官老化）密切相关，而这种关系与器官（特别是大脑）的能量供给具有直接联系。中枢神经细胞能量补救途径的缺失会导致依赖这一途径的人体器官陷入“ATP雪崩”状态，导致大脑内特有的清理系统严重失能，引发变性蛋白积累的急剧恶化后果。人体特定器官例如神经系统的能量补救机制研究将为新药开发提供重要依据。

AD新药副作用引发争议

虽然人们对AD发病机制依然众说纷纭，但目前已有AD治疗的相关药物获批。

自1993年起，FDA共批准了6种阿尔茨海默病药物。分别为1993年批准的他克林、1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的卡巴拉汀、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的盐酸美金刚、2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂（不算新药）。这些药物基本上只能改善疾病的症状，而不能有效延缓疾病进程。

过去近20年间，鲜有针对性新药能医治阿尔茨海默症患者。然而在2021年-2023年，FDA连续批准了日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发单抗体药Aducanumab 和 Lecanemab。

尽管科学顾问小组以8比1的投票结果反对批准Aducanumab，但FDA仍然坚持其立场并予以批准。这一决定引发了不小的争议，导致三名小组成员在FDA批准后选择辞职。虽然Aducanumab在美国方面获得了许可，但在欧洲和英国并未得到认可。

2024年1月，仑卡奈单抗（Lecanemab）在中国获批，适应症为治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。据卫材（中国）药业有限公司官方消息，仑卡奈单抗国内定价为每瓶2508元[规格为200毫克（2毫升）/瓶]。

仑卡奈单抗（Lecanemab）是一种重组人源化单克隆抗体，对大脑内可溶性Aβ蛋白聚集体有高度的亲和力，通过与早期AD患者脑内异常堆积的可溶性Aβ蛋白聚集体的靶向结合，并将其隔离形成可从循环中除去的免疫复合物，从而促进患者脑部Aβ蛋白的清除，减少Aβ斑块的形成，进而缓解疾病进展。

据了解，使用Lecanemab治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。但临床试验结果中的不良反应引发争议，接受改药物治疗17.3%的患者出现了脑出血（安慰剂对照组为9%），12.6%的患者出现了脑肿胀（安慰剂对照组为1.7%）。但FDA还是批准了该药物上市。

此外，lecanemab在临床试验中还发生了死亡病例。2022年11月，卫材与渤健公布了Lecanemab详细的临床试验数据，在1795位早期AD患者中，治疗组死亡6例，安慰剂组死亡7例。但相关论文指出：没有死亡病例与Lecanemab相关，或者与脑水肿或出血有关，但承认Lecanemab与不良事件有关，需要更长时间的试验来确定疗效和安全性。

西野武士教授的团队对开发抗体药抱着谨慎态度，从疗效和可使用周期来看，抗体药最终会走向既有的症状对应性药物的结果。“因为必须寻找某个固定靶点的思维，导致抗体药的开发思路把AD的一个结果当成了病因，因此无法从根源上解决问题”。

AD药物研发赛道回温

尽管存在争议，但Lecanemab的成功获批打开了FDA加速批准的大门，也让各大药企针对AD的药物研发重新燃起希望。

进展最快的应属卫材与礼来制药合作开发的单克隆抗体donanema，目前正处于III期试验。但今年3月8日，根据FDA最新消息，决定推迟礼来donanemab药物的上市批准，并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性。据悉，这是该药物第二次遭遇监管审批延期。

2023年，强生制药部门与AC Immune合作开发一款名为ACI-35.030的AD疫苗。在看到该款疫苗的1b/2a期中期数据之后，强生选择与AC Immune合作推进ACI-35.030的进一步开发。

2022年，默沙东与Cerevance签署了一项11亿美元的协议，旨在回归治疗阿尔茨海默病的新靶点研究。

根据天风证券研报，2022年以来国内处在三期临床阶段的AD药物包括诺和诺德、默沙东联合研发的口服司美格鲁肽，礼来制药研发的Remternetug，渤健制药与卫材药业研发的Aducanumab。

在国内医药领域，据药物临床试验登记与信息公示平台数据，全国共有阿尔茨海默病药物相关临床试验91项。截至目前，国内布局该病的新药研发上市公司包括先声药业、恒瑞医药、通化金马等。

恒瑞医药自主研发的Aβ单抗正处于临床I期的研究阶段；先声药业则采取仿创结合的策略，与Vivoryon达成超5亿美元的合作，成功引进口服QPCT小分子抑制剂进入临床II期试验；通化金马布局的是一款新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，该药用于治疗轻中度AD。药物之外，无创脑刺激、干细胞疗法等临床试验也在加快进行中。

尽管困难重重，但近年的很多研究仍然取得了很大的进展，相关药物的研发也已初见曙光。此外，积极推行早期生活方式的预防措施，也被认为可以显著降低AD的发病率。同时，早发现并尽早治疗对于延缓疾病的进展也有极其重要的意义。