文｜氨基观察

三代ALK抑制剂洛拉替尼，注定载入癌症治疗史册。

今年ASCO会议第一天，洛拉替尼CROWN研究随访5年数据正式公布。

数据显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年随访结果中，洛拉替尼组患者5年无进展生存率60%，中位无进展生存期仍未达到。

随访5年仍没有达到中位无进展生存期，这不仅是单药靶向治疗在晚期NSCLC领域，更是整个实体瘤领域目前取得的最长的PFS，患者生存获益史无前例。

对于晚期肺癌患者来说，一线药物所带来的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）延长，是患者“长生存”的关键治疗窗口。

而在临床中，通常将“5年生存且无进展复发”定义为“临床治愈”。尽管这并不代表彻底安全，但洛拉替尼依然立下了一个新的里程碑。因为，在此之前，临床治愈几乎是晚期NSCLC患者无法企及的梦想。

尽管短期内，癌症还很难达到像高血压、糖尿病这种几十年漫长的慢病管理，但相较于既往的几个月的生存已经有了翻天覆地的变化。传统中理想的治疗效果是提升患者的5年PFS率，如今洛拉替尼60%的5年PFS率，或许会将这一预期，带到一个前所未有的高度。

无论如何，我们都期待着，医学的每一次跃进，推动癌症从绝望深渊向可控慢性病的边界迈进。

“最长的PFS”

在NSCLC领域，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排有着“钻石突变”之称：

ALK重排占比约为6%-7%，虽稀有但有效。

目前，靶向治疗领域三代ALK 抑制剂完美接力，疗效呈阶梯式上升，不断提高着患者的生存期。

2011年，克唑替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，但由于躲不过耐药性的命运，二代ALK靶向药物塞瑞替尼、阿来替尼，三代洛拉替尼相继问世。

在阿来替尼的三期研究J-ALEX试验中，在为期68个月（5.6）年的随访后，阿来替尼组40.8%的患者和克唑替尼组39.4%的患者发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的数值；在5年生存率方面，则分别为60.85%、64.11%。

而在2022年ESMO会议上，一项“比较阿来替尼与克唑替尼治疗亚洲初治ALK阳性晚期NSCLC患者的III期、开放性研究（ALESIA研究）”5年随访数据公布，阿来替尼组患者中位无进展生存期（PFS）为41.6个月，显著优于克唑替尼组的11.1个月。

这一数据足够惊艳，是当时已公布ALK-TKIs研究中位PFS数据中的最优结果。

作为三代ALK抑制剂的洛拉替尼，疗效更好。在III期临床研究CROWN中，相比克唑替尼组，其降低了73%疾病进展或死亡风险，降低了99.3%的颅内进展。

而经历36.7个月的随访后，洛拉替尼组也没达到mPFS，换句话说，mPFS已经超过3年。洛拉替尼也凭此数据获批上市。

如今，2年过去，洛拉替尼的优势更明显。最新的随访数据显示，作为对照的克唑替尼组患者mPFS只有9.1个月，而洛拉替尼组患者在中位60.2个月的随访后仍未达到mPFS。洛拉替尼组和克唑替尼组的5年无进展生存率分别为60%和8%。

该研究的主要研究者Benjamin Solomon在演讲前表示，新长期分析中看到的益处“对应于ALK阳性NSCLC中有史以来最长的PFS，实际上据我们所知，这是迄今为止任何肺癌靶向治疗中最长的PFS。”

刷新纪录背后

为什么洛拉替尼的疗效这么好？核心在于两点。

其一，其通过结构优化，能够更好地解决耐药性问题。

由于克唑替尼应对ALK依赖型突变较差，很容易出现耐药性，因此很快就出现了阿来替尼、恩沙替尼等第二代产品，它们的核心目标就是填补克唑替尼耐药后的空白市场。不过，第二代产品均为无环类、长链状化合物，更易受到溶剂前区域突变的影响，虽然解决了部分耐药性问题，但仍有大量需求没有满足。

而洛拉替尼结构不同于一、二代ALK抑制剂，可覆盖几乎全部一、二代ALK抑制剂耐药的单点突变。事实证明，其结构优势已经转化为临床疗效。

当然，不同于EGFR抑制剂竞争格局，尽管ALK抑制剂已经出到了第三代产品，但市场并非完全替代关系。目前，后者三代同堂，且全球最赚钱的ALK抑制剂产品是阿来替尼。

其二，洛拉替尼针对脑转移疗效足够好。

ALK突变非小细胞肺癌本就是非常容易发生脑转移的一类肿瘤，大约30%的患者在确诊时就已经发生了脑转移。并且，在治疗过程中，随着生存时间的延长，脑转移发生率也在不断升高。

一旦发生脑转移的患者预后更差，但由于克唑替尼血脑屏障透过率低，在中枢神经系统（CNS）中无法达到有效浓度；因此，针对已发生脑转移患者，治疗需求一直没得到满足。二代ALK抑制剂也应运而生，相比克唑替尼，阿来替尼和布加替尼系统和颅内疗效都更优异。

而洛拉替尼在设计之初除了考虑耐药性，还考虑了穿透血脑屏障的能力，非P-gp底物、高脂溶性、抑制剂SSP1基因表达特点共同促进它穿透血脑屏障，发挥颅内抗肿瘤作用。

CROWN研究中，虽然洛拉替尼组和克唑替尼组的客观缓解率差异不大（81% vs 63%），但颅内客观缓解率（60% vs 11%）和颅内完全缓解率（49% vs 5%）的差异，均十分明显。

而此次随访5年后，显示无论基线是否存在脑转移，洛拉替尼均能延长颅内无进展时间。具体来说，基线有脑转移的患者中，洛拉替尼组83%在5年内未发生颅内进展，克唑替尼组全部在2年内出现颅内进展，洛拉替尼降低了97%的颅内进展风险；

基线没有脑转移的患者中，洛拉替尼组96%的患者5年内未发生脑转移，而克唑替尼组只有27%，洛拉替尼减少了95%的脑转移风险。

这些数据表明，洛拉替尼不仅能够预防现有脑转移的进展，还能预防或延缓新脑转移的进展，为患者带来临床获益。

当然，王者也有烦恼。

癌症治疗的next level

尽管最新的随访研究显示，洛拉替尼的安全性分析与先前一致，未出现新的安全性信号。但安全性问题，却是洛拉替尼一直以来最大的“痛”。

其毒性反应特征与既往ALK抑制剂不同，最常见的不良反应或不良事件为高脂血症、CNS反应。其中，CNS不良事件主要为1-2级，虽然较少影响剂量减量、PFS，部分患者也不需要进行干预，但整体而言会严重影响患者生活工作。

根据CROWN研究，CNS不良事件发生率为35%，在18.3个月随访后，仍有38%的人毒性未缓解。

随着肿瘤“慢病化”管理日渐成为现实，ALK抑制剂的用药安全性也越来越受到重视。也正因此，洛拉替尼疗效虽然十分突出，但考虑到安全性问题，一线直接使用它仍有不小的争议。

按照美国MD安德森癌症中心医生的说法，阿来替尼、布加替尼在脑转移的治疗方面普遍优于克唑替尼，因此克唑替尼已从治疗方案中“退休”了；而阿来替尼与布加替尼疗效相当，但副作用存在明显差异，目前，更多医生会使用阿来替尼作为一线治疗；最为前沿的洛拉替尼，虽然疗效更为强劲，但副作用也更多，因此并非患者一线优选药物。

换句话说，医生在临床上会更倾向一线使用阿来替尼，而当阿来替尼耐药后，以劳拉替尼为备选后续药物。毕竟，活得长和活得好是绝大多数人都想要兼得的。

如今，随着洛拉替尼的5年随访数据公布，长期生存获益逐渐被验证，或许会改变这一现状。而医生在临床中如何全面评估洛拉替尼的疗效-风险，使得患者临床获益最大化，也将左右着ALK抑制剂的市场座次。

早在2022年，美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ou教授在其发表于《JTO》杂志的一篇文章中便指出，洛拉替尼的中位PFS可能达60个月或更长。

如今这一猜想得到验证之际，他再次表示，和前代ALK抑制剂相比，洛拉替尼具有更低的IC50值，这也意味着洛拉替尼的抗肿瘤活性更强。目前，洛拉替尼的PFS率每年仅降低2%左右，按照这一趋势发展，ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS将有望超过10年。

在一些癌种中，一款靶向药物哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩，毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。

也正因此，传统中理想的治疗效果是提升患者的5年PFS率，如今洛拉替尼高达60%的5年PFS率，或许会将这一预期，带到一个前所未有的高度。

当然，癌症的治疗周期相比高血压、糖尿病等慢性疾病，尚存巨大差距，但较过往数月的生存期已经有了翻天覆地的变化。

期待医学的每一次跃进，继续推动癌症从绝望深渊向可控慢性病的边界迈进，为更多患者带去希望。正如今年ASCO年会的主题，The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure。