文 | 氨基观察

上世纪80年代，一种不知名的病毒在美国传播开来。被这种病毒感染的患者，免疫系统溃不成军，出现各种机会性感染，最后死亡。

罪恶之源的发现是在1983年，来自美国、法国的两位学者分别独立分离出艾滋病的病原体HIV。

这种邪恶的病毒会进攻人体免疫系统的总指挥官CD4免疫细胞。只是俘虏还不够，HIV还会利用CD4细胞做自己的老巢，繁衍出无数病毒。

最终导致能够发挥作用的CD4越来越少，免疫系统逐渐崩溃，各种常见细菌、病毒感染都变成了致命伤害，比如白色念球菌感染，往往一场小感冒也能导致艾滋病人因免疫系统缺陷而致死。

虽然医学界对于HIV已经有足够的认识，但目前关于HIV的防治仍具有较大挑战：疫苗一直没能面世，药物仍不能治愈HIV。

当然，这并不意味着，医学界没有在努力。日前，吉利德抗病毒药物lenacapavir开展的PURPOSE 1试验最新数据，给预防带来了新的曙光：

该临床结果显示，在头对头每日口服PrEP药物的情况下，lenacapavir在每年注射2针的情况下，实现了0感染。

这意味着，lenacapavir有望成为预防最持久的药物，凭借依从性优势能够给HIV预防带来重大改变。

虽然PURPOSE1的试验结果是偶然还是必然，还有待吉利德跟踪更多研究去论证，但是这并不妨碍我们见证，HIV防治持续向前。

有限手段的挑战

30多年来，口服抗逆转录病毒药物一直是艾滋病毒治疗的基石，其不断提高的安全性和有效性直，接扭转了艾滋病毒流行最初的悲惨进程。

就目前而言，不管是暴露前的“预防”，还是暴露后的“阻断”，都有了明确的指南。

例如，对于HIV阴性个体，推荐的暴露后预防方案，包括在HIV暴露后72小时内联合使用两种或三种抗逆转录病毒药物的28天疗程，可以明确减少艾滋病毒感染的概率。

不过，依从性是暴露后预防的极大挑战。一项荟萃分析显示，截至2022年底，健康患者暴露后预防的总体依从率仅为58.4%，较2014年增加了1.8%。

也就是说，虽然大部分个体在暴露后会想到阻断疗法，但真正坚持到疗程结束的个体不到6成。

这样的情况下，在暴露前持续用药，更是不大现实。这无疑给艾滋病的防治工作带来了挑战。

而之所以存在这一问题，核心在于治疗方案需要每日用药，一方面繁琐会造成忘记用药，导致阻断中止；另一方面则是因为频繁给药带来的副作用问题导致停药。

综合因素导致，市场对于更长效的HIV药物有着极为迫切的需求。对此，药企也展开了持续的攻坚，艾滋病治疗药物进入了按月给药的频次。

例如，葛兰素史克的抗病毒药物Cabenuva，能够做到每两个月给药一次。作为全球首个艾滋长效注射疗法，Cabenuva的推出也受到了市场的关注。

2023年第四季度，Cabenuva 销售额为2.23亿英镑，同比增长 73%。基于药物销售的强劲表现，葛兰素史克在去年9月份，将其到2026年的HIV销售预测从之前的64亿英镑上调至70亿英镑。

如今，吉利德的闯入可能改变葛兰素史克的预期。

潜在的颠覆者

为了提高患者的依从性，吉利德开发了靶向HIV衣壳蛋白的长效小分子lenacapavir。

对于小分子药物来说，如果没有显著的化学修饰，如高度亲脂性前药，就很难实现长效给药。lenacapavir的分子结构方面也令人惊叹，分子量为968.28，含有10个氟原子，结构比较复杂。

这种改造，已经解决了开发长效HIV疗法的一大难点，避免药物被肝脏清除。也就是说，lenacapavir拥有很长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后为8至12周。

在2/3期临床试验CAPELLA中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后，仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。也就是说，达到了只需6个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。

2022年8月，lenacapavir在欧盟首次获批，可用于与其他抗逆转录病毒药物联合用于患有多重耐药HIV感染的成人患者；2023年9月获得FDA批准上市。

在今年的机会性感染大会上，吉利德和默沙东宣布了长效HIV口服组合疗法islatravir和lenacapavir的2期临床试验最新结果。在24周时，该组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）。

因此，研究者认为这一组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。

而日前PURPOSE1试验最新数据的公布，则预示着lenacapavir具有改变“预防指南”的潜力。

PURPOSE 1试验，在南非和乌干达招募了5300多名女性，治疗组为一年注射2次lenacapavir，对照组为每日口服PrEP药物Descovy或Truvada。

最终结果显示，在lenacapavir组的2000多名女性中，在试验期间没有发生感染，而Descovy组的发病率为每100人年2.02例，Truvada组为1.69例。

也就是说，每年2针的情况下，lenacapavir能够实现艾滋病0感染，这也是其受到市场关注的原因。

当然，上述PURPOSE 1的临床结果是不是绝对靠谱，还需要吉利德继续证明。FDA批准之前，吉利德还需要复现此次的3期结果，因为吉利德此前没有进行中期研究，仍存在不确定性。

对此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2试验数据的读出做进一步验证。PURPOSE 2试验主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的男性行为者、跨性别男性和女性中评估PrEP的长效药物。

该研究的结果预计将2024年底或2025年初公布。吉利德的计划是将两项关键试验的数据结合起来，以寻求FDA的批准。

届时，lenacapavir是否能够继续其100%的预防效果，也将最终揭晓。

能否成为关键一跃？

如果lenacapavir能够继续证明自己，无疑将成为艾滋病预防的关键一跃。

在预防领域，市场最开始期待的是疫苗。

1984年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。

然而，在此后近40年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的“联合疫苗”，几千亿的研发费用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

没办法，HIV太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能，这也导致了疫苗入局者需要面对重重挑战。

去年1月份，在大型3期临床失利之后，强生彻底停止了其传染病研发部门的运作。在全球HIV疫苗攻坚战中，又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场，入局HIV疫苗研发领域一定要慎重。

而抗病毒药物虽然能够起到预防的效果，但正如上文所说，依从性是极大的挑战。在依从性问题难以解决的前提下，艾滋病的预防仍会存在较大的盲区。

而如今，lenacapavir在1年2针的前提下，极大提高患者依从性的同时，还实现100%的预防效果，这无疑使其能够实现疫苗功能的部分替代。虽然小分子药物无可避免会出现耐药性问题，但其仍然提供了一个新选择。

事实上，市场已经对lenacapavir充满了期待。海外分析师认为，如果PURPOSE 2临床成功，lenacapavir在HIV预防和治疗方面的全球峰值销售额将达到30亿美元—40亿美元。而随着最新临床数据公布之后，吉利德股价也是应声大涨8.46%。

显然，尽管在ADC等领域接连受挫，但吉利德在抗病毒感染领域的积累，仍不可小觑。

如果lenacapavir能够兑现预期，无疑也会激励更多的选手加入HIV防治的攻坚，持续推动防治手段的迭代，最终距离攻克HIV越来越近。