文 | 子弹财经,作者 | 孟祥娜,编辑 | 胡芳洁
国际化道路上,恒瑞医药再添堵。
近日,恒瑞医药收到了美国食品药品监督管理局(FDA)涉及药物质量安全的483表格(指现场观察报告),指出恒瑞连云港工厂存在多项问题。
对此,恒瑞医药已作出回应,称已递交了整改答复和完成情况跟踪报告,同时与FDA保持积极沟通,目前公司出口美国的制剂未受到影响。
近年来,国内生物医药产业竞争激烈,叠加集采、医保谈判的影响,恒瑞医药自2021年以来,业绩出现了明显下滑。
在此背景下,国际化成为恒瑞医药重要战略方向之一,但国际化之路并非一帆风顺。除上述问题外,今年5月,恒瑞的王牌“双艾”组合(卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合方式)在美上市遭拒绝。
种种不利因素下,今年以来,恒瑞医药的股价跌超10%。截至7月3日收盘,恒瑞医药报38.67元/股,总市值约2467亿元,与最高市值相比,蒸发了3000多亿元。三年多时间,公司创始人孙飘扬身家缩水超500亿元。
未来,“医药一哥”恒瑞医药将如何应对挑战?
FDA指出8个核心问题
6月初,恒瑞医药收到FDA的483表格一事引发业内关注。
FDA每年会在美国境内及境外进行上万次现场检查,并发现数千起核查缺陷问题,并对相应公司发出“483表格”。483表格是检查常见的文件,也被称为“现场观察报告”。
具体来说,2024年1月8日—1月16日,FDA的检察员对恒瑞医药位于江苏连云港黄河路的一处工厂进行了检查,并且指出了公司存在8处问题,涉及操作程序、记录管理、卫生清洁等方面。
比如,没有适当控制计算机及相关系统,以确保只能由授权人变更生产控制记录及其他记录;与药品生产相关的记录未能随时供授权检查使用;设备和器具没有得到适当清洁等。
根据规定,在收到483表格后,公司有15天的时间做出回应。FDA鼓励公司以书面形式回应,列举出他们相对应的纠正措施计划,然后迅速实施,以确保其药品生产设施符合FDA的规范和要求。
恒瑞医药也对此做出回应,针对FDA在检查中提出的缺陷,公司已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告,同时与FDA保持积极沟通。目前公司出口美国的制剂未受到影响。
据悉,在批准药物上市申请(NDA/BLA)之前,FDA会审核新药临床试验资料,并进行临床试验检查,以确保临床试验过程的合规性、试验的质量以及数据的准确性与可靠性。
FDA的临床试验检查非常严格。在临床试验检查中,一旦发现问题或违规行为,FDA会向公司提出建议,包括纠正措施和改进方案等,并发出警告信或正式的483表格,详细列出问题和违规行为。
据E药经理人,2024年至今,FDA针对中国药品生产企业GMP监督检查次数达到52次,有483缺陷的26次,两个数据均已超过2023全年。
监管趋严下,这也给恒瑞医药的产品出海提出了更高要求,除此之外,恒瑞医药自身背负的压力同样不小。
百济神州追赶,医药一哥位置或将不保
恒瑞医药以仿制药起家,逐渐转型为创新药企。
长期以来,仿制药是恒瑞医药的营收主力,但好景不长,在仿制药集中带量采购、医保谈判等因素影响下,2021年恒瑞医药的业绩出现下滑。2022年,恒瑞医药的业绩仍未回暖,营收下滑18%至213亿元,净利润下滑14%至39亿元。
据悉,自2018年以来,恒瑞医药涉及国家集中带量采购的仿制药共有35个品种,中选22个品种,中选价平均降幅高达74.5%。
在2021年第五批国家药品集采中,恒瑞医药8个品种参与角逐,其中,公司重磅产品碘克沙醇注射液失标造影剂集采。中标产品也出现了报价的失误,中标价格也明显低于中标对手的价格。
创新药业务同样遭遇大杀价。
2022年1月1日起,恒瑞医药的阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕等多款创新药,执行新的医保谈判价格,医保销售价格平均下降33%。最强单品PD-1卡瑞利珠单抗,则在2020年降价85%进入国家医保。
随着业务的波动,2021年内恒瑞医药股价也下跌超40%,市值一度蒸发超3000亿元。
面对股价与业绩的双杀,时年63岁的公司创始人孙飘扬再度出山。2021年8月,孙飘扬正式当选恒瑞医药第八届董事会董事长,并将降本增效和海外市场拓展作为恒瑞突围的两个方向。
2023年,恒瑞医药摆脱了过去两年业绩负增长的局面,迎来了营收、净利润的双增长,营收228亿元,同比增长7%,净利润43亿元,同比增长10%。但从数值上来看,仍未回到2020年同期水平——营收277亿元、净利润63亿元。
不过从业务上看,创新药收入有明显增长,“仿转创”效果凸显。
2023年,恒瑞医药创新药产品收入106.37亿元,同比增长22.1%,占营收比重47%,较2022年的40.48%增加了6.12个百分点。仿制药业务营收有所下滑,仿制药集采对销售仍然造成一定程度的压力。
恒瑞医药表示,截至2023年末,公司已在国内获批上市15款1类创新药、4款2类新药,涉及抗肿瘤、阵痛麻醉、代谢性疾病、感染疾病等多个治疗领域。
但从海外收入来看,恒瑞医药的海外业务成效并不明显。2023年,公司海外营收6.17亿元,同比下滑21%。
国际化业务拖后腿,恒瑞医药正被百济神州追赶,医药一哥的位置或将不保。恒瑞医药从百亿规模到150亿花了三年时间,而百济神州仅用一年。
2019年,恒瑞医药比百济神州营收多203亿元。时间来到2024年第一季度,恒瑞医药营收60亿元,百济神州53亿元,两者的差距仅有7亿元,差距不断缩小。
有观点认为,百济神州最快在2024年Q2或Q3营收将超越恒瑞医药,成为中国第一大制药企业。
“双艾”组合在美延迟上市,BD模式借船出海
不同于百济神州通过融资烧钱搞研发,恒瑞医药主要通过仿制药赚钱反哺创新药研发。
2023年,恒瑞医药研发投入61.5亿元,占营收比重为27%。其中,费用化研发投入49.5亿元,资本化研发投入12亿元。
如此高的研发投入,甚至超过了诸多上市药企的营业收入,这也给恒瑞医药建立了很高的研发壁垒。2023年,恒瑞医药在连云港、上海、美国和欧洲等设立14个研发中心,全球研发团队达5000余人。
在研项目方面,除肿瘤领域有丰富的研发管线外,公司在自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病、感染疾病、呼吸系统疾病、眼科、神经系统疾病等领域也进行了广泛布局。
2023年,公司有90多个自主创新产品处于临床开发阶段,近300项临床试验在国内外开展,是国内临床研发管线最多的药企。
不过,百济神州在研发投入上更为给力。2023年,百济神州研发投入128亿元,占营收的比重高达73.54%。同年,公司拥有超过130个临床前项目,三款自研抗肿瘤产品已获批上市。
与恒瑞医药的“仿养创”不同,百济神州的资金主要来自资本市场,曾先后8次获得高瓴资本投资。高额的资本注入后,百济神州在研发投入方面毫不吝啬,甚至一度超过全年营收。
从研发人员薪资角度上来看,恒瑞医药也不及百济神州。
2023年,百济神州研发人员共3744人,研发人员工资及股权激励共计52.9亿元,平均薪酬为141万元;恒瑞医药研发人员共5110人,研发人员工资及股权激励费用共计18.9亿元,平均薪酬37万元。
从已上市的创新药营收来看,百济神州也领先一局。2023年,百济神州已上市的三款创新药泽布替尼胶囊、替雷利珠单抗、帕米帕利营收130亿元。
反观恒瑞医药,截至2023年末,公司已在国内获批上市15款1类创新药、4款2类新药。虽然创新药数量高于百济神州,但并没有以量取胜。2023年,公司创新药收入106.37亿元,比百济神州低20多亿元。
恒瑞医药的落后要归于产品出海进度的滞后。早在2019年,百济神州的明星产品泽布替尼获美国FDA批准,成为国内第一款在美上市的抗癌新药。目前,该产品已在美国、中国和欧盟获批上市。2023年,泽布替尼全球销售额达91.38亿元。
百济神州旗下另外一款明星产品PD-1替雷利珠单抗,2023年9月获得欧盟批准,成为成为国产PD-1领域首款“出海”的产品。
今年3月,百济神州替雷利珠单抗的新药上市申请已获FDA批准上市,适应症是食管鳞癌,将于2024年下半年在美国上市,这也将进一步助推公司业绩的增长。
对比而言,恒瑞医药的“双艾”组合出海却频频受挫。今年5月,因FDA需评估生产场地检查缺陷和完成必需的临床研究检查,恒瑞医药“双艾”组合在美国延迟获批。
据悉,“双艾”组合于2023年1月在中国获批晚期肝细胞癌一线治疗适应症,是中国首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。
在国内PD-1抑制剂市场,恒瑞医药的卡瑞利珠单抗销售表现也已然落后。
2020年,恒瑞医药卡瑞利珠单抗销售额高达47亿元,稳坐PD-1榜首之位。
但如今,卡瑞利珠单抗的表现已不复当年。据IQVIA数据,2022年下半年,在PD-1份额排名中,卡瑞利珠单抗已经下滑至第三位。
相较于国内市场,创新药在海外的价格天花板更高。以百济神州的抗癌药物泽布替尼为例,泽布替尼在美国的价格是中国医保价的10.7倍。
产品出海可以为恒瑞医药带来新的业绩增长点,但今年以来,“双艾”组合在美国延迟获批再加上483表格的“警告”,给恒瑞医药出海蒙上了一层阴影。
恒瑞医药也在寻求新的出海方式,即通过BD(商务拓展)交易途径达成出海目标。
恒瑞医药与国际医药企业共达成了5项对外授权合作,总交易金额超40亿美元。
2024年5月16日,恒瑞医药再次宣布,将其GLP-1系列管线在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。首付款和近期里程碑付款近1.1亿美元,含销售分成的交易总价超60亿美元。
作为对外许可交易对价的一部分,恒瑞医药还将取得Hercules19.9%的股权,成为Hercules的股东之一。
Hercules今年5月刚刚成立,背后是曾投资过恒瑞医药多个合作公司的贝恩资本、阿特拉斯风投、RTW资本等。
这种新的合作模式,可以拓宽恒瑞医药创新管线的国际化道路,但后续商业化进展如何,还需要时间的印证。
结语
纵观恒瑞医药近年的发展,公司一步一个脚印走到了今天。但在国际化发展的道路上,恒瑞医药还需要一些时间。
2023年,恒瑞医药的长期借款与短期借款均为零,经营活动现金流净额76.44亿元。靠自身经营活动赚钱,成为恒瑞医药主要资金来源。
截至2023年末,恒瑞医药货币资金207.5亿,占资产的47%,仅靠银行利息,恒瑞医药一年的收入就达到4.77亿元。反观百济神州,上市至今尚未实现盈利,仍处亏损的泥沼之中。
但是,发展预期对资本市场同样至关重要。截至7月3日收盘,恒瑞医药报38.67元/股,总市值约2467亿元,虽然总市值仍高于A股百济神州(约1547亿元),但与2021年1月的最高市值相比,蒸发了3000多亿元。
恒瑞医药的创始人孙飘扬的身家也在缩水。2020年10月20日,孙飘扬以1150亿元财富位列《2020胡润百富榜》第27位,是江苏医药首富。时间来到2024年3月25日,孙飘扬以610亿财富位列《2024胡润全球富豪榜》第291位。三年多时间,孙飘扬身家缩水了540亿元。
长期来看,恒瑞医药仍需要靠后续创新药产品发力稳固“医药一哥”位置,这或许也是投资者所期待的。恒瑞医药未来发展如何,「界面新闻·子弹财经」将长期关注。
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