文｜氨基观察

沉寂数十年后，我们终于迎来了慢性阻塞性肺病（COPD）领域的突破。

6月26日，Verona研发的PDE3/PDE4双靶点抑制剂Ensifentrine，获得FDA批准用于治疗COPD。这是近20年来FDA批准的首款COPD新药。

仅仅一周后，7月3日，赛诺菲和再生元宣布，度普利尤单抗获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的患者。

作为业内公认的一块难啃的骨头，COPD领域的进展总是能收获市场的高度关注。Ensifentrine和度普利尤单抗的先后获批，意味着COPD领域正在步入一个充满希望的新时代。

值得注意的是，这只是创新突破的序章。目前，COPD领域吸引了众多入局者，海外包括阿斯利康/安进、罗氏、GSK等多家大药企的管线处于后期临床阶段，三生国健、康诺亚、迈威生物等国内药企也正加速追赶。

尽管这条道路上布满了失败的教训，但COPD药物市场大风已起，更多的突破或许还在路上。

全球第三大杀手

COPD是一种常见的慢性呼吸系统疾病。其会损害患者肺部并导致进行性肺功能下降，症状包括持续咳嗽和呼吸困难，不仅可能损害进行日常活动的能力，还可能导致焦虑、抑郁和睡眠障碍。

一篇基于COPD流行病学研究结果文献综述指出，按2019年，30-79岁人群的全球COPD患病率为10.3%，相当于全球30-79岁人群中有3.919亿人患有COPD。同一年，COPD夺去了约323万人的生命，使其成为全球第三大死因。

患者基数极大，目前FDA也已批准了约40种COPD药物（多为吸入制剂），临床应用最广泛的是支气管扩张剂（β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂）和抗炎药（糖皮质激素）。这些药物虽有效果，但仍有大量临床需求未满足。

比如，虽然最高标准的三联疗法（LABA+LAMA+ICS）能够显著改善肺功能并减少急性加重的频率，但仍有大约一半患者在接受三联治疗后出现COPD急性加重；此外，有调研数据显示，大约56%的患者对维持治疗感到不满意。

造成这种情况原因有二，一是COPD的异质性，个体患者间存在巨大个体差异，使得治疗复杂；二是传统吸入制剂在预防COPD急性加重方面的局限性，需探索替代治疗策略。

然而，由于COPD的发病机制较为复杂，至今尚未被完全阐明，有研究表明涉及炎症反应、氧化应激/抗氧化失衡、蛋白酶与抗蛋白酶失衡及细胞衰老与凋亡等多个方面。这导致过去几十年，COPD领域并未出现新机制的药物。

慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，目前研究较多的是由Th1通路介导的中性粒细胞增多和Th2通路介导的嗜酸性粒细胞增多。

其中，中性粒细胞炎症是COPD的主要特征，早期针对COPD的生物制剂探索集中在这一方向，但均以失败告终；另有20%至40%的COPD患者表现出嗜酸性粒细胞表型，且嗜酸性粒细胞与其COPD急性加重密切相关。

因此，抑制2型炎症的发生发展成为目前治疗COPD的热门研发方向。在这一领域，度普利尤单抗率先点亮生物制剂治疗COPD的希望。

度普利尤的破冰

在向COPD发起挑战之前，赛诺菲已在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹等领域，充分探索了度普利尤单抗的治疗潜力。

在这个过程中，赛诺菲也将度普利尤单抗打造成了抵抗2型炎症反应的利器，征战四方。

这得益于其独特的“双靶点”作用机制。

具体来说，在人体内，辅助T细胞分为Th1和Th2两种，分别导致Ⅰ型和Ⅱ型两种不同的免疫反应。起初，Ⅱ型免疫反应是帮助人体攻击病原体，但当这种攻击过于强烈时，就会出现不分敌我，统统攻击的情况，过强的免疫反应使人体自身受到伤害。

在这一过程中，通风报信的IL-4与IL-13起到了很关键的作用。

IL-4会向辅助T细胞发信号，让外周血和组织中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒细胞水平增高，使得机体出现过敏反应；IL-13则向B细胞和单核细胞发信号，调节炎症和免疫反应。

如果能阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，便能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。

巧合的是，IL-13和IL-4作为配体要和相应受体结合才能发挥功能，它们俩结合的受体中都有IL-4受体α亚基。也就是说，IL-4Rα是Ⅱ型炎症因子的重要通路。

那么事情就变得简单了，用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合，也就无法通风报信，Ⅱ型也就无法发生。

度普利尤单抗便是根据这一机制设计，并解锁了多个自免适应症。如今，其通过临床数据，证明了阻断IL-4/IL-13通路的机制在抑制2型炎症参与的COPD中的治疗作用，并顺利成为了COPD领域的生物制剂破冰者。

7月3日，度普利尤单抗获得EMA批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS、LABA和LAMA的患者。

度普利尤单抗的获批是基于BOREAS研究和NOTUS研究的积极结果。在BOREAS研究中，度普利尤单抗组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组降低了30%；在NOTUS研究中，度普利尤单抗组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组降低了34%。

安全性方面，在这两项研究中，度普利尤单抗组与安慰剂组的患者不良事件发生率均较为相似，比如NOTUS研究中，度普利尤单抗组为66.7%，安慰剂组为65.9%。

成功获批上市，也意味着其为COPD末线患者，带来了新的希望。

目前，度普利尤单抗也正在申请美国上市。此前FDA要求其对度普利尤单抗在III期BOREAS研究和III期NOTUS研究中的疗效数据进行额外分析，因此，PDUFA日期由原定的2024年6月27日被推迟到 2024年9月27日。

更多的突破

在度普利尤单抗之前，COPD领域已经迎来了新的突破。

6月26日，Verona研发的PDE3/PDE4双靶点抑制剂Ensifentrine，获得FDA批准用于治疗COPD。这是近20年来FDA批准的首款COPD新药。

COPD最为典型的特征是气道炎症和气流受限，因此，药物开发者们首先想到的开发策略正是抑制炎症反应并舒张气道平滑肌（即扩张支气管）。Ensifentrine的作用机制便是通过抑制PDE3、PDE4，来起到支气管扩张和抗炎双重作用。

具体来说，PDE3能够调节气道平滑肌中的cAMP和cGMP，从而调节支气管张力；PDE4则调节cAMP并参与炎症细胞活化和迁移，从而调节炎症反应和免疫细胞的活化。因此，抑制PDE3使得气道平滑肌松弛，抑制PDE4则具有抗炎作用。

尽管PDE抑制剂在COPD治疗中已有应用，但目前市面上可用的抑制剂均为口服制剂，Ensifentrine作为雾化吸入制剂，能避免胃肠道等副作用。

此前，Ensifentrine开展的两项III期临床试验均达到主要终点，对不同治疗背景的COPD患者均有不错的治疗效果，可显著改善其肺功能并降低疾病恶化率和发作风险；同时，Ensifentrine不存在ICS和LAMA/LABA的副作用。

这意味着，作为COPD领域全新机制的药物，Ensifentrine的核心意义，或许在于其在原有的3种传统机制的基础上带来额外的临床获益，而非击败传统疗法做替代疗法。

而在生物制剂领域，更多的突破还在路上。如下图所示，当前海外还有6款生物制剂、15项后期临床正在推进之中。

其中，TSLP靶点药物的研发备受期待。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是多种疾病中诱导2型炎症的关键上游细胞因子，已被证实与多种过敏性及慢性炎症疾病有关。

安进与阿斯利康研发的TSLP单抗Tezepelumab是全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，其针对重症哮喘适应症有着十分优异的疗效，将患者急发作率降低了56%，2023年全球销售额达5.67亿美元。

Tezepelumab针对COPD适应症已进行至II期临床阶段，目前已有II期数据读出。COURSE研究显示，其对血嗜酸性粒细胞计数(BEC)≥150 cells/μL的患者显现出更积极的疗效，比如在BEC≥150个细胞/μL的患者中，Tezepelumab组患者的COPD中度或重度加重率相比安慰剂组降低了37%，在BEC≥150个细胞/μL的患者中，这一数值则为46%，但其对BEC<150 cells/μL的患者疗效不佳。

也正因此，Tezepelumab被视为当前治疗COPD疗效最佳的生物药，但受限于体内嗜酸性粒细胞浓度。

国内包括麦济生物、恒瑞医药、康诺亚、正大天晴等多家药企，已经入局TSLP单抗的研发竞赛。其中，麦济生物进度最快，处于临床I期。

除此之外，度普利尤单抗率先突破的IL-4Rα靶点领域，也有诸多后来者跟进。其中，三生国健的SSGJ-611进度最快，处于II期临床阶段；Apogee则主打长效，在头对头临床前试验中，已经证明，APG808在抑制IL-4Rα信号传导方面，与度普利尤单抗相同或更好的效力。

此外，根据临床前研究，APG808可以每六周或每两个月维持给药一次，而第一代IL-4Rα抗体每两周给药一次。

尽管仍充满着不确定性，但随着诸多临床管线的持续推进，或许会为COPD领域带来更多的突破。

COPD结束沉寂时代，竞争愈演愈烈，最终的赢家将是那些能够提供真正突破性治疗方案的药企，同时也将是那些能够从治疗中获得实质性改善的患者。