文|vb动脉网
6月20日,吉利德宣布:关键Ⅲ期PURPOSE 1临床试验中期分析顶线结果显示,每年给药两次的Lenacapavir(来那卡帕韦)在用于预防女性感染HIV方面显示出100%有效性。消息一出立马引发行业激烈反响,当日收盘,吉利德股价断层大涨8.46%,总市值达到近900亿美元。
但人类的悲欢并不相通,就在吉利德风光无限的同时,国内相关标的却应声大跌,艾迪药业、前沿生物三日累计跌幅分别达19%与12.7%,艾迪药业市值也因此大幅缩水,较上市初时的巅峰期直接跌去70%。
而在一进一退之间,行业里也延伸出了很多疑问:一是“神药”Lenacapavir能否就此终究HIV?二是Lenacapavir的里程碑进展为何没有像之前GLP-1一般带火国内相关标的,反倒成为了掣肘?三是吉利德是否真的给国内药企下了“最后通牒”,国内相关标的又该如何生存?
答案往往就藏在细节之中。
吉利德正在终结HIV?
事实上,吉利德此次股价大涨,主要是基于Lenacapavir“半年一针、0感染,100%有效”这几大里程碑式标签,但这只是第一批数据,吉利德将于今年底或2025年初公布另一项关键试验的结果。据悉,这项试验主要评估Lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果,如果试验结果积极,吉利德将结合这两项关键试验数据向FDA正式提交上市申请。不出意外的话,Lenacapavir将在2025年底获批上市。
按照这一进度,HIV药物市场也将很快迎来巨变。于是,“吉利德有望终结HIV”的声音开始在行业里愈发响亮。
图1. 关键3期PURPOSE 1试验结果(数据来源:公开资料)
这并非没有依据。首先从Lenacapavir本身来讲,这是一款HIV PrEP(暴露前预防)药物,主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制。根据本次临床试验数据显示,在约5300名女性受试者中,使用Lenacapavir的受试组中,感染HIV的病例为0人,而使用达可挥(Descovy)和舒发泰(Truvada)的受试组中,感染HIV的病例分别为39人和16人,试验感染率分别为1.83%和1.50%。另外,与达可挥和舒发泰需要日服不同,Lenacapavir只需每半年注射一次,这大大降低了用药频率。
其次从企业自身来看,吉利德在HIV药物领域已经处于全球领先地位。在过去短短10年时间里,吉利德已推出8个抗HIV的组合疗法,并已上市近10款艾滋病产品,而根据2023年年报显示,吉利德艾滋病板块合计贡献收入187.15亿美元,已占据全球HIV药物市场的半壁江山。
最后要提到的则是吉利德的发展历史。据悉,吉利德曾有两次“治愈”患者的经历,一次是在1996年,其自主研发的抗流感“神药”奥司他韦(后转让给罗氏)一举改变了整个抗流感药物的市场格局。另一次是在2013年,吉利德推出的抗丙肝病毒小分子药NS5B抑制剂索非布韦(sofosbuvir),直接把疾病治愈率提高到近乎100%,而在其引领下,此类药物市场规模在短短3年时间里缩水2/3。
所以这一次,依托于Lenacapavir这款重磅药物以及过往经验,吉利德大有将其抗流感和抗丙肝病毒的“神话”延续到HIV防治领域的势头。
而为了尽早实现这一点,吉利德当前已经在发力,毕竟Lenacapavir很有可能会是其未来翻身的重要筹码。这一方面是在于Lenacapavir巨大的商业价值,据华尔街报告预测,Lenacapavir在HIV预防和治疗方面的全球峰值销售额约为30亿美元,而在专业分析师看来,其峰值甚至会达到40亿美元。
另一方面则是源于吉利德当前所面临的发展困境。事实上,在Lenacapavir Ⅲ期试验取得积极结果之前,吉利德已经连续报出多个坏消息,包括其投入49亿美元研发的抗CD47抗体药三期临床试验失败;上市ADC产品戈沙妥珠单抗开发新适应症(二线非小细胞肺癌)的三期临床试验失败、同一款药的尿路上皮癌验证性三期临床失败等。而在抗肿瘤板块的接连失利,也让吉利德“元气大伤”,毕竟过去5年,吉利德已在肿瘤领域砸下超250亿美元,但目前来看收效甚微。
所以,此次Lenacapavir里程碑式的突破,或许能让吉利德暂时缓口气。对此,某资深人士表示,“在肿瘤领域接连碰壁的吉利德,似乎被命运之神关上了一扇门,但在HIV领域的成功,又为吉利德打开了另一扇窗。”
留给国内药企的时间真的不多了吗?
据《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示,以HIV为代表的免疫抑制剂药物研发数量高居全球第九位,并且仍处于快速上升态势。另外在十大药企中,免疫学也是核心管线,总占比在5%到10%之间,且主要集中在早期。这意味着,全球HIV管线竞争相当激烈。
图2. 2022年全球TOP10 抗HIV药物(数据来源:公开资料)
而从目前来看,吉利德、葛兰素史克、强生已成为HIV全球药物市场前三强。吉利德不必多说,市占率已经超过50%;葛兰素史克拥有3款TOP10抗HIV药物,2026年HIV销售额将增长至70亿英镑(约90亿美元);强生则推出了全球首个长效艾滋病鸡尾酒疗法,目前已有多款重磅产品获批上市。除此之外,辉瑞、默克、默沙东等近年来也在HIV药物上大放异彩,市场份额不断扩张。
图3. 已上市四款国产HIV创新药情况(数据来源:公开资料)
相比于海外市场的热闹,国内近几年在HIV领域就显得过于沉寂了。重点以产品端为例,目前,国产HIV创新药仅有4款药物获批上市,分别是艾迪药业的艾邦德(艾诺韦林片)和复邦德(艾诺米替片)、前沿生物的艾可宁以及真实生物的阿兹夫定片。其中,艾可宁作为国内首个原创抗艾新药,专利已于2023年到期,这也对前沿生物造成了巨大影响,在“失去”唯一大单品后,前沿生物过去三年亏损近10亿。
事实上,迟迟拿不出新单品的不只有前沿生物,在HIV创新药领域,虽然有恒瑞、翰森、舒泰神、微芯等近20家药企在布局,但整体进展缓慢且大多处于早期,离获批上市还有很长一段距离。比如恒瑞医药,其用于人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)治疗的HRS5685正在进行Ⅰ期临床;舒泰神“治疗艾滋病的细胞治疗药物”则还未到IND(新药临床研究申请)阶段;泓博医药近期也表示,其关闭了位于英国格林威治的抗病毒业务部门,HIV项目未推进到临床阶段。当然,还有一部分因为没有到公布节点,目前仍藏在水下。
不过,从二级市场近期的反应来看,投资人对此已经没有多少信心了,普遍认为Lenacapavir的突破性进展已经给国内药企下了“最后通牒”。这要从何说起呢?
一方面当然是囿于外部的激烈竞争,以吉利德、葛兰素史克、强生为代表的大药企不仅已经有多款核心产品上市,并且当前仍在加速扩张。尤其是吉利德,目前已上市近十款抗HIV治疗药物,其中Biktarvy常年霸占抗HIV药物冠军宝座,2022年和2023年销售额均突破百亿美元,再加上Lenacapavir即将获批,吉利德大有在HIV领域称王的态势。
另一方面则是源于国内难以起势的HIV市场。根据弗若斯特沙利文报告显示,全球HIV药物市场已由2017年的325亿美元增长至2021年的380亿美元,预计2030年将达到575亿美元,五年复合增长率为6%。中国HIV药物市场规模则由2017年的2.42亿美元增长至2021年的3.937亿美元,复合年增长率为12.9%。不难发现,中国市场虽然增速明显,但其占全球HIV药物市场比重仅为1%。
这其中当然有原因。首先就是产品力不够,我国大部分艾滋病治疗药物都是20年前上市的古老品种,无论是在最终疗效还是用药频率上,都没有太大竞争优势,这也是为什么国内市场在售的HIV药物主要以进口为主,吉利德、GSK、强生、默沙东等掌控着国内80%以上的市场份额。
图5.我国抗HIV药物渠道市场规模及占比(数据来源:华安证券、IMS)
当然,付费方式的影响也不能忽视。目前,我国HIV抗病毒治疗主要有免费、医保、自费三种方式,其中免费赠药比例占我国整体抗HIV病毒药物市场规模的74%,政府每年在艾滋病药物的采购上要花费15亿元。这意味着,国内艾滋病治疗药物并没有太多议价空间,例如成都倍特药业创新药富马酸替诺福韦二吡呋酯片在2016年获批上市后,月治疗费用定价标准只有40元。另外,检测体系的不完善以及对HIV缺乏正确认识等,也都在一定程度上阻碍了我国抗HIV药物的发展,使整体市场规模大幅受限。
所以从当下来看,国内药企一边要面临海外大药企的持续挤压,一边又要解决国内HIV药物市场发展缓慢的难题,再加上当前行业整体遇冷,留给国内创新药企的时间确实不多了。
HIV创新药未来会走向何处?
按照联合国艾滋病规划署的承诺,到2030年,全球范围内将终结艾滋病。也就是说,离人类彻底攻克艾滋病这一世纪难题只差6年。
而从近几年的行业发展来看,的确是有这样的趋势。比如药物管线数量的明显提升、相关产品屡屡取得突破性进展以及整体市场份额的不断扩张等等,这都符合单一疾病被攻克的典型特征,再加上近日Lenacapavir在临床上交出的满意答卷,无疑为这种可能性增加了更多筹码。
但要真正实现,其实并不容易。
当前,全球已有50余种抗艾滋病治疗药物上市,但“无法治愈”仍是最大难点,现阶段还尚未研发出可以预防HIV感染的疫苗。虽然在过去十年,各大药企尝试了各种技术路线,但最终都以失败告终,包括强生、疫苗巨头GSK和赛诺菲等均在HIV疫苗上多次折戟,上千亿研发费用付诸东流。
而在接连碰壁之后,各大药企纷纷转向HIV暴露前预防(PrEP)领域,目前全球TOP10 HIV药物均属于此,Lenacapavir当然也不例外,主要是通过“干扰”来抑制HIV-1复制。这也就是说,现有抗HIV药物主要是以预防为主,显然不具备终结艾滋病的能力。
这是其一,其二则在于HIV的固有疾病特性,这也决定了其很难被攻克。首先是HIV突变太快,不仅不同人之间病毒不同,同一个人体内也可能有差异较大的毒株;其次是HIV会逆转录,可以将自身遗传信息整合到人体细胞里,长期潜伏;最后是HIV疫苗研发缺少必要的动物模型,比如HIV感染猴子,很多是不发病的。
对此,某专业人士谈道,“HIV实际上不是一种病毒,它更像是5000万种不同的病毒,目前世界范围内已经存在许多类型病毒株,并还在不断出现新的类型。这意味着针对一种病毒亚型尖峰蛋白的抗体不会对另一种亚型有效,因为它随时都可以‘卷土重来’。”
基于此,在众多行业人士看来,结合PrEP和抗病毒治疗,依然是艾滋病未来防控的主要手段,两者协同作用,可以最大程度降低感染风险和病情控制。
其中PrEP指暴露前预防,主要针对HIV非传播风险人群,目前国际上可选择的PrEP手段包括口服药物方案、长效药物方案和达匹韦林阴道环三者,其中口服用药最受期待,比如TDF/FTC以及TAF/FTC等,但其最大的问题在于需要每日服用,多数患者依从性偏低。不过一年两针的Lenacapavir刚好可以解决这一点。
而对于HIV风险人群来说,抗逆转录病毒疗法(ART)是目前治疗逆转录病毒(主要HIV)感染的主要疗法,其药物主要分为7类,包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、整合酶抑制剂(INSTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)、融合抑制剂(FIs)、CCR5抑制剂和新型作用机制药物(如CD4吸附后抑制剂)。两者结合,目前已经将HIV感染从过去致死性疾病,逐步转变为当前可防可控的慢性传染病。
对此,某资深人士谈道,“从1987年第一个抗HIV药物核苷类反转录酶抑制剂齐多夫定在美国获批上市开始,过去40年,人类已在HIV药物上取得了诸多进展,但对于站在这一赛道的药企来说,大家当前仍然是站在同一起跑线上,毕竟Lenacapavir之类的长效药物再怎么优秀,单靠其也不可能将艾滋病扼杀,不同作用机制,不同使用阶段,不同临床应用场景结合,才是未来抗HIV的主要趋势。”
所以在形容HIV药物未来发展时,那句老话不得不再次搬出来:机遇与挑战并存。
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