文 | 氨基观察

当修美乐（阿达木单抗）的专利到期，谁是“药王”位置的接替者受到万众瞩目。

去年，K药凭借超过250亿美元的销售额一举在所有药物中夺魁。

而如今在“老家”自免领域，修美乐的头把交椅保不住了。

根据2024年各大药企中报，度普利尤单抗（达必妥）已经超过修美乐，冲到了自免药物的榜首。

随之而来的结果是，IL-4Rα靶点也有望成为媲美GLP-1、PD-1等靶点的核弹级重磅靶点。

而在国内，IL-4Rα赛道的比拼也正逐渐白热化，在度普利尤单抗一枝独秀近5年后，很快国内市场将迎来国产生物制剂的加入。

硝烟四起，一场大战蓄势待发。

扼住2型炎症的咽喉

根据赛诺菲的中报，度普利尤单抗2024年H1的销售额已达66.6亿美元，同比增长25.9%，超过乌司奴单抗、修美乐等一众自免药物成为新的“销冠”。

纵观历代药王，无论是此前的修美乐还是K药，极其广泛的适应症布局是必备条件。

度普利尤单抗走的也是这一路线。

从首个获批的适应症——成人中重度特应性皮炎开始，度普利尤单抗以7年7个适应症的速度先后获批哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹以及慢阻肺等适应症，支撑其营收在短期内高速增长。

一系列适应症接连获批的背后，是IL-4Rα在2型炎症通路中的独特地位。

在人体内，辅助T细胞分为Th1和Th2两种，分别介导1型和2型炎症通路。

其中，IL-4/IL-13 在由Th2细胞介导的2型免疫反应中处于中枢位置，尽管二者的氨基酸序列同源性仅25%，但是它们却具有共同的受体亚基IL-4Rα。

换句话说，IL-4Rα是IL-4与IL-13受体的共同组成部分，因此，阻断IL-4Rα即可同时阻断IL-4和IL-13两个2型炎症的强效调节因子。

以特应性皮炎为例，由IL-4/IL-13介导的炎症反应会导致人体皮肤的角质、脂质、紧密连接功能被破坏，从而影响皮肤的屏障功能。

而以度普利尤单抗为代表的IL-4R抑制剂能让皮肤屏障蛋白表达正常化，减少表皮增生，恢复皮肤脂质组成，从而恢复正常的皮肤屏障功能。

中国市场飞速增长

2022年，全球自免疾病药物市场的总规模预计为1323亿美元，生物药占据其中的72.9%。

考虑到巨大的患者基数以及长期、高频的用药方式，预计到2030年，全球市场规模将达到1767亿美元，2022-2030年CAGR 约为3.7%，生物药占比预计将持续提高到81%。

国内的自免疾病市场虽然起步落后于欧美，但大有后来居上之势。

目前的药物依然以糖皮质激素等老药为主，生物药的渗透率不高，但随着新型生物药的数量、渗透率以及医保覆盖率不断提升，预计到2025年，我国自免疾病市场规模将达到81.9亿美元，2030年市场规模将达到247亿美元，2022-2030年CAGR可达27.2%，远远超过全球水平。

医保是自免药物在中国放量的关键因素。

2020年度普利尤单抗首次被纳入国家医保，带动在随后的3年里，销售额翻了将近10倍。与之类似的还有诺华的银屑病药物可善挺。

事实上，自免疾病患者大多身在基层，支付能力有限。2023年我国人均可支配收入为3.9万元，农村居民仅为2.2万元，对于未进入医保的药物年均5-6w的治疗费用必然难以负担。

而随着国家在慢特病医保报销上的政策不断优化，可以看到全国许多地区慢病报销标准已经来到4000元左右的水平，既可以覆盖生物制剂相对较高的价格，报销后的费用又能与患者的收入水平相适应，对新药的快速放量有决定性的支撑作用。

国产排队攻擂

过去5年，度普利尤单抗在国内IL-4Rα市场上始终“独孤求败”，但这种情况可能很快就会被打破，国产IL-4Rα抑制剂“军团”已经虎视眈眈。

康诺亚最有希望率先撞线。

其司普奇拜单抗已向CDE提交2个适应症的上市申请。去年2月，司普奇拜单抗递交了用于治疗成人AD的上市申请；今年6月，第二项治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的上市申请也获得CDE受理。

三生国健的SSGJ-611成人AD适应症正在III期临床阶段，COPD和青少年AD适应症在II期阶段。在已完成的成人AD II期临床中，611有效性显著优于对照组，并表现出良好的安全性和耐受性。

而在不久前，三生国健宣布611慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）适应症的II期临床研究也达到了主要终点。其在第16周的疗效应答，与度普利尤单抗第24周的应答相似甚至显示较其有更高的疗效趋势（非头对头），提示611有显著改善CRSwNP疾病的潜力。

荃信生物的QX005N 是国内IL-4Rα 抑制剂中获得IND许可适应症最多的产品，目前已获得 6 项 IND 许可，其中针对成人AD、结节性痒疹 的2项适应症处于临床III期阶段。

麦济生物的IL-4Rα单抗MG-K10布局了AD和哮喘适应症，其中AD适应症处在III期临床阶段。

但值得关注的是，麦济生物的IL-4Rα单抗MG-K10后期是否能顺利上市尚且存疑。

根据人民网的报道，2020年上海知识产权法院确认，麦济生物的“抗人白细胞介素-4受体α单克隆抗体、其制备方法和应用”发明专利属发明人在三生国健工作期间的职务发明，专利申请权归三生国健所有。

不过即便如此，麦济生物并没有停止推进MG-K10的临床工作，还以其为核心产品之一进行了新一轮的融资。日前其刚刚宣布完成B轮2亿元人民币的融资。

除此以外，围绕IL-4Rα单抗的BD也如火如荼地展开。

去年 11 月，康乃德以超 10 亿元的价格，将乐德奇拜单抗在大中华区的权益授予先声药业；不久前，荃信生物将 QX005N 在大中华区的权益授予华东医药；康诺亚于2021年将司普奇拜单抗治疗中重度哮喘、COPD 等适应症的国内权益授予石药集团。

预计2026-2027年这些产品就将迎来密集上市期，据悉，多家相关企业正在抓紧邀请赛诺菲的人才加入。

合纵连横之下，国内IL-4Rα市场未来的战役必将十分激烈。