文 | 氨基观察

过去一天，全世界都在讨论中国创新药。

北京时间9月8日晚，康方生物焦点管线PD-1/VEGF双抗依沃西的HARMONi-2研究结果，在2024年世界肺癌大会（WCLC）公布。

由于该研究，是全球首个且唯一以单药与K药进行头对头比较并取得成功的III期注册临床研究，有望彻底改变以PD-1单抗为主的肿瘤免疫治疗格局。

因此，HARMONi-2的结果，不仅受到了国内业界人士的广泛关注与认可，也在海外引起了广泛的讨论。

那么，海外视角里的中国药王，又是怎样的呢？

期待

中国药王，同样收到了海外的认可。

“如果这些好处得到证实，我们在这个一线领域的治疗和谐可能最终会结束，我认为这是我们所有人都应该支持的不和谐，”MD安德森癌症中心胸部/头颈肿瘤内科主席 John Heymach 医学博士在 WCLC 讨论 HARMONi-2 结果时说。

这并不难理解。从主要终点PFS结果来看，依沃西展现了极强的战斗力。

首先，是获益极为显著。与K药相比，依沃西可使49%的患者进一步降低疾病进展或死亡风险(PFS获益显著大幅提升，HR 0.51)，在之前的combo中，没有一个临床的PFS HR能够低于0.6；中位PFS史上最长达到了11.14个月，提升了5.3个月。

其次，依沃西非常“全面”，全亚组获益。无论PD-L1 1-49%或≥50%、无论非鳞癌或鳞癌，基线是否伴有脑转移、肝转移，依沃西单抗均强阳性获益，这也进一步佐证了依沃西的战斗力和未来预期。

与此同时，依沃西的安全性非常有益。在出血风险较高的鳞癌患者接受依沃西单抗治疗的安全性良好，出血相关风险与帕博利珠单抗相当。在接受伊沃尼西单抗治疗的患者中，有14.7%出现了出血，其中包括1%为3级出血，没有更严重的病例，而K药组的出血率/严重出血率分别为11.1%和0.5%。并且，报道的伊沃尼西单抗3级出血病例实际上是在非鳞状细胞癌患者中。

这样的数据，使得HARMONi-2收获了海外学者、专家以及华尔街的认可，并进一步提高对于海外头对头K+化疗的最终OS结果的期待值。

从康方生物的合作伙伴Summit股价表现，就能看出华尔街对这份数据的认可与期待。今日盘前，Summit股价大涨，涨幅一度超56%。截至发稿前，盘前涨幅超40%。

目前，Summit市值为88.9亿美元，若维持这一涨势，则意味着，Summit市值将一举超过120亿美元，接近900亿人民币市值。

也就是说，一款国产创新药依沃西，支撑起Summit近千亿市值。这也让海外再次感受到，中国创新药自研实力质的飞跃。

谨慎

认可与期待的同时，海外也出现了部分谨慎的声音。

其中，最为核心的是，关于主要终点OS能否获益。毕竟，K药是依靠OS改善奠定其在肺癌领域的地位，依沃西可能需要OS结果，来证明自己真正打败了K药，并赢得FDA和医生的青睐。

有市场声音认为，无论替代终点PFS、ORR看起来多么令人印象深刻，都不能描绘出真实的画面，只有OS数据才能显示依沃西的价值。

上述声音的核心逻辑在于，依沃西的确获得了胜利，但目前只有替代终点PFS和ORR。在过去，相当多的实验证明，替代终点并不可靠。甚至，K药自身也多次出现了被替代终点迷惑的现象。

例如，默沙东的可乐组合，多次显示出PFS或ORR获益，但最终在OS方面未获益；甚至，Keynote-042研究显示，K药PFS或ORR方面明显未能击败化疗，但OS数据却显示出益处，支持了该适应症的批准。

由于在WCLC大会上，依沃西没有公布任何有关OS的口径，因此部分海外市场人士保持了谨慎的态度。

当然，这其中，也有肯定的回答。花旗分析师Yigal Nochomovitz博士在7月份进行的一项对以往研究的分析发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫肿瘤学试验中，PFS提高超过30%“非常可能”转化为统计学上显著的OS益处。

另一位花旗分析师Wangbin Zho认为，PFS大约40%的优势可能会为伊沃尼西单抗带来“临床意义上”的OS益处，这种益处比20%更强。

吹毛求疵

与此同时，海外市场也在吹毛求疵。

例如，有市场人士认为，如果与Keynote-024的跨试验比较，可能认为依沃西的战斗力最终仍需观察。

Keynote-024是K药帕在一线治疗表达PD-L1≥50%的NSCLC的早期试验。

如果基于该数据来看，K药在HARMONi-2中的表现可能不佳。因为在Keynote-024中，K药的无进展生存期是10.3个月，接近依沃西单抗的11.2个月mPFS。

上述声音表示，虽然这么比较并不公平，但无论如何，它作为另一个警示性的注释。

另外，还有市场人士认为，依沃西一个更广泛的问题，不是依沃西单抗是否比帕博利珠单抗更好，而是它是否比K药加上VEGF抑制剂Avastin的联合疗法更好。

因为PD-1和VEGF抑制剂已经在非小细胞肺癌中使用。虽然Summit声称，依沃西可能比使用两种单独的药物更有效，但到目前为止，没有简单的方法来证明这一点，因为似乎没有明显的跨试验比较。

一个比较是在EGFR阳性患者中，单独的HARMONi-A试验显示，依沃西单抗加化疗在中位无进展生存期方面，并不比信达生物的三联疗法注册研究Orient-31中的表现更好。

除此之外，也有声音认为，中国市场的优异数据，能否复制到海外是存疑的，依沃西还需要通过全球性的三期试验来验证这些结果。

某种程度上，海外对HARMONi-2的吹毛求疵，也侧面说明了国产创新药的潜在上限极高。

期待康方生物与合作伙伴，最终能够拿出亮眼的OS数据，为国产创新药正名。