文 | 医曜

生物医药的璀璨星空中，PD-1抑制剂无疑是最耀眼的那颗星，既照亮了无数肿瘤患者的希望之路，也铸就了K药（Keytruda，帕博利珠单抗）的“药王”之路。2023年，K药凭借250亿美元的销售额取代修美乐登顶全球销售“药王”，默沙东也借此力压BMS，一举成为肿瘤领域无可争议的新霸主。

在默沙东此前公布的Q3财报中，K药延续18%的高增长，共实现营收216.46亿美元，占默沙东总营收的44.6%。对于默沙东而言，其最重要的事情就是进一步延续K药的增长趋势，通过联用的方式抢夺更多的市场，争取在2028年专利悬崖到来前，确立固若金汤的竞争护城河。

然而，势如破竹的K药却在今年遭遇康方生物依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）的当头棒喝。在今年世界肺癌大会上，康方生物披露依沃西单抗“头对头”战胜K药的临床数据，成为全球首个在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。

尽管如此，但业界不少专家却依然双抗的未来趋势持保留态度，直至默沙东从礼新医药引进与依沃西单抗同靶点的LM-299的全球权益，才让业界意识到，原来PD-1/VEGF双抗似乎真有机会颠覆PD-1所形成的市场格局。

01 默沙东终于出手

打败K药的依沃西单抗，是全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗，适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症。

依沃西单抗秉承“单药双靶点”特性，使其阻断肿瘤微环境中PD-1免疫检查点的同时，还能抑制VEGF介导的血管生成，从而切断肿瘤的营养供应和转移途径且具有更高的亲和力。从机制上看，依沃西单抗具备比PD-1单药更佳疗效的潜力。

为了证明依沃西单抗比PD-1疗效更佳，康方生物在2022年11月启动了依沃西单抗单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究，并以随访两年的PFS结果作为主要终点。也正是这项实验，验证了依沃西单抗的价值。

早在今年5月31日，康方生物就发布了一则最新临床进展：依沃西单抗单药对比K药III期临床达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。并在随后9月的2024世界肺癌大会上，公布了挑战K药III期临床HARMONi-2数据。

数据显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于K药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展死亡风险。具体而言，AK112组和K药组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR（风险比）为0.51（P＜0.0001），即相较K药，AK112组疾病进展死亡风险降低达49%。

图：HARMONi-2研究数据，来源：康方生物

这意味着依沃西单抗成为全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中打败了K药的药物。

可对于康方生物的数据，默沙东并未给出足够的重视，其首席医学官Eliav Barr在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公开表示，依沃西单抗可能是另一种治疗选择，这对患者来说是个好消息。但问题是，默沙东也做过很多K药联用VEGF抑制剂的肺癌研究，其中很多临床都取得了PFS阳性的结果，但难以在总生存期（OS）实现。

或许也正是因为默沙东的“嘴硬”，让很多人对依沃西单抗依然存疑，但随着默沙东的主动布局，让依沃西单抗的价值得到了“官方认证”。

11月14日，默沙东宣布与礼新医药完成了一笔总金额达33亿美元的BD交易。默沙东将以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款的价格，获得开发、制造和商业化礼新医药LM-299的全球独家许可，而LM-299正是一款靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体，目前正在中国进行I期试验，处于患者招募阶段。

5.88亿美元的首付款，甚至比康方生物依沃西单抗当年的5亿美元还要多，足以跻身中国药企BD首付款前五，从这足以看出默沙东对于PD-1/VEGF靶点的重视。

图：中国创新药BD首付款排名，来源：锦缎研究院

或许PD-1/VEGF靶点尚未全面“头对头”战胜K药，可从默沙东的实际动作看，它确实选择用真金白银来重磅布局这一新兴靶点。

02 先行者已经布局

默沙东布局PD-1/VEGF靶点确有里程碑意义，但其却并非最早布局这一靶点的国际药企。

早在今年8月，美国公司Instil Bio公司就与宜明昂科达成BD合作，以超20亿美元价格引进后者PD-L1/VEGF双抗IMM251、CTLA-4单抗IMM27M两条管线的海外权益。虽然总金额惊人，但两款药物的首付款却仅为0.5亿美元，因此并未在行业中引起太大的波澜。

就在默沙东宣布与礼新医药合作的前一天，另一家中国创新药企普米斯宣布与美国BioNTech公司达成股权收购协议。根据协议条款，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本，此外还将根据约定的条件额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。

普米斯成立于2018年，满打满算也不过仅有6年时间，但却以高达9.5亿美元的“天价”卖身，其背后的原因就在于PD-L1/VEGF双抗的价值。在普米斯8个已经进入临床阶段的产品中，今早最快的正是已经进入临床III期的PD-L1VEGF双特异性抗体（PM8002）。

图：普米斯抗体管线，来源：公司官网

对于BioNTech而言，其收购普米斯的原因很简单，那就是希望借助PM8002成功切入肿瘤赛道。BioNTech最为人熟知的还是2020年与辉瑞合作研发的全球首款mRNA 新冠疫苗BNT162b2，凭借新冠疫苗的成功，BioNTech成功跻身MNC行列。但在新冠疫苗之外，BioNTech却并没有太多拿得出手的产品，因此它才会不惜花费重金收购普米斯。

在收购普米斯之前，BioNTech就在2023年11月，以5500万美元的首付款，以及超10亿美元的开发、注册和商业里程碑付款以及分级销售提成，获得了普米斯PM8002在全球（大中华区除外）的开发、生产和商业化权利。这次合作也奠定了BioNTech最终收购普米斯的信任基础。

而让BioNTech下定决心拿下普米斯的，或许是康方生物AK112与K药头对头成功的III期数据，让其看到了PD-（L）1/VEGF双抗所展现出的潜力。本次交易完成后，BioNTech不仅获得了包括PM8002在内的普米斯全部候选药物管线，还获得了其双特异性抗体药物开发平台的全部权利，以及其在南通建设的产业化生产基地。

PD-（L）1/VEGF靶点的价值正在释放，先行者已经开始布局。

03 双抗接棒PD-1？

PD-1药物的出现让肿瘤治疗从化疗、放疗、靶向治疗进入到免疫治疗时代。

2015年—2023年，全球PD-（L）1的市场规模从15.5亿美元，增长至395.5亿美元，年复合增长率达到51.24%。据QY Research统计及预测，PD-（L）1药物的市场仍将保持增长，预计2030年将达到641亿美元，2024—2030年的年复合增长率为7.0%。

一众PD-（L）1产品中，默沙东的K药和BMS的O药通过不断拓展适应症，长期占据PD-1药物75%以上的市场份额。尤其是默沙东的K药，如同PD-1药物的图腾，一直引领着行业的发展方向。

不过，从整体来看，PD-（L）1市场确实出现了增长放缓的迹象。尤其是随着O药、K药的核心专利将在2027年及2018年到期，同类药物数量激增必将导致市场高度同质化，产品价格因竞争下降，市场规模也将受到影响。以临床试验数量来看，PD-（L）1抑制剂相关注册性临床试验数量在整个肿瘤领域中的占比从2018年巅峰的40%，逐年下降到2024年的24%左右。

这些数据表明，PD-（L）1的红利正在慢慢消退。而依沃西单抗“头对头”战胜图腾K药，以及默沙东重磅出击布局PD-1/VEGF双抗后，市场的关注点迅速汇聚到PD-（L）1VEGF双抗领域，同时也开启了一扇通往新竞争舞台的大门。

对于已经布局PD-1或者想要布局PD-1的企业而言，PD-（L）1/VEGF双抗可能是他们又一次新的竞争机会。尤其是当前国内PD-1市场竞争已十分激烈，除已有16款PD-（L）1产品获批上市外，临床试验登记数量累计超650条，涉及企业超150家，其中超180条处于III期临床阶段。

相比之下，PD-（L）1/VEGF的竞争则没有那么激烈。据不完全统计，目前在研的国产PD-(L)1/VEGF双抗共有17款，4款处于临床II期，3款处于临床III期，3款处于临床I期。进展较快的包括：荣昌生物RC148、天士力圆祥B1962、三生制药SSGJ-707、宜明昂科IMM2510、礼新医药LM-299、明慧医药MHB039A、神州细胞SCTB14等。

图：国产PD-(L)1/VEGF双抗管线概况，来源：招银国际

尽管依沃西单抗“头对头”战胜K药仍有争议，但默沙东重磅布局PD-1/VEGF双抗却是不争的事实，极有可能引起产业对于PD-（L）1/VEGF靶点关注度的提升。按照目前跨国药企纷纷到中国“扫货”的趋势来看，其他几款PD-（L）1/VEGF双抗也有望成为下一个重磅交易的对象。

PD-(L)1/VEGF双抗全面接棒PD-1？这种趋势或许已经开始了。