文 | 氨基观察

在经历美国疾病预防控制中心缩窄接种人群建议，呼吸道合胞病毒（RSV）老年人市场大幅缩水后，RSV疫苗玩家再迎“黑天鹅”事件。

12月10日，FDA宣布所有针对婴幼儿和幼童的RSV疫苗研究被全面暂停，其中包括Moderna两款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并计划在12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性。

这其中，mRNA-1345在5月份获得FDA批准上市，用于60岁以上老年人预防RSV。

mRNA-1345曾被视为GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo这两款RSV疫苗的有力竞争对手，然而，6月26日，Moderna公布的数据显示其有效率下降至大约50%。受此消息影响，Moderna的股价大跌11%。

眼下，FDA发布的简报文件中，揭示了一个更不利于Moderna的信息：临床数据表明，RSV感染在疫苗组和对照组之间存在严重差异，mRNA-1345和mRNA-1365甚至可能会加重RSV病毒感染。消息一出，Moderna的股价大跌9%。

显然，市场担心，Moderna疫苗的前景，更担心的是，这是否会重蹈60多年前辉瑞RSV疫苗的覆辙？

疫苗加重感染？

安全性问题早有征兆。

在今年9月份研发日上，Moderna宣布停止mRNA-1345在两岁以下婴儿开发的项目，当时其给出理由是“基于新出现的临床数据来看，公司预计这一项目在正在进行的1期试验结束后，将不会再继续推进”，并未提及安全性问题。

而此次，FDA发布的简报，则揭示了Moderna终止该临床的真实原因。

根据FDA的简报表述，该临床于今年7月暂停，此前两名接种疫苗的婴儿在感染RSV后出现了严重的下呼吸道感染。

在7月17日的时候，Moderna就得知有两名或者更多的研究参与者出现了RSV检测呈阳性的严重/极严重下呼吸道感染（LRTI）情况。两天之后，Moderna便将整个研究暂停的消息通知了FDA，而监管机构随后也对这一项目实施了临床暂停举措。

而Moderna研发的另一款RSV/hMPV疫苗mRNA-1365是一种组合疗法，能够同时编码RSV的融合前F糖蛋白和人类偏肺病毒（hMPV）F蛋白，理论上来说，有望同时预防RSV和MPV感染。

然而，mRNA-1365的情况似乎更加糟糕。

研究的B部分数据显示，2名接种mRNA-1345的儿童和3名接种mRNA-1365的儿童发展为严重或非常严重的LRTI，而安慰剂组中只有1名婴儿出现类似症状。在研究的A部分中，1名接种mRNA-1365的参与者也出现了严重感染，而安慰剂组无此类情况。

这意味着，无论哪项临床，接种疫苗的婴儿均发生了比安慰剂组更严重的感染。

这种与疫苗相关的增强呼吸道疾病（VAERD）正是RSV疫苗研发最大的安全性问题。按照FDA的说法，Moderna的试验数据对于其他非减毒活RSV疫苗正在开展，以及未来将要进行的儿科研发工作，存在着不确定的影响。

这也让人担忧，RSV疫苗会否重蹈60多年前辉瑞的FI-RSV疫苗覆辙？

FDA叫停所有临床

上世纪60年代，辉瑞率先研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理来说，病毒都被灭活了，最差也就是疫苗没有效果。

但万万没想到，即便使用RSV病毒的“尸体”，对儿童伤害也极大。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。

具体来说，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。这些死亡事件与一种罕见的现象——VAERD相关。VAERD表现为接种特定病原体疫苗后再次感染的个体出现严重、非典型的疾病症状。

因为，接种疫苗产生的抗体并不总是保护宿主，正如抗体可以通过多种途径预防感染一样，它们也可以通过多种机制增强感染的严重程度。比如抗体依赖的增强作用（ADE) 。

ADE是病毒感染后（疫苗接种类似），产生的抗体为非中和或弱中和作用，一旦再次遇到病原体，此类抗体会促进病毒进入和感染宿主细胞，导致传染性和毒力增强。

因为这次严重的事故，使得很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。60年后，才终于迎来0的突破。

而眼下，FDA出于对VAERD的担忧，叫停了所有儿童RSV疫苗临床。

根据FDA简报文件所提供的内容来看，现阶段美国所有针对2岁以下儿童，以及2至5岁未曾感染过RSV的儿童所开展的RSV候选疫苗研究，都已经处于临床暂停状态了。

后续事态的演变，会否重蹈过去覆辙，还有待进一步观察。

更糟糕的局面

最糟糕的情况是，儿童RSV疫苗将再度陷入冰冻。

这无论是对于亟待疫苗保护的儿童，还是监管，都是不想看到的局面。不过，已经有专家给出了悲观预测。

Science的专家Derek Lowe表示，任何早期儿童RSV疫苗都不会很快进入临床试验，更不用说获得批准了，但他们还是会看看FDA咨询委员会最后的建议是什么。

不过，这次的会议上，委员会并不会进行投票表决，FDA希望的是外部专家们能够围绕目前已有的RSV疫苗相关证据展开讨论，探讨这些证据是否意味着存在潜在的安全问题，而且该问题是否更广泛地适用于婴幼儿RSV候选疫苗的评估工作。

对于药企来说，RSV疫苗研发的一大难点在于，对不同的风险人群需要使用不同策略疫苗。

比如，婴幼儿由于先天性免疫和适应性免疫都没有发育，因此可能会产生免疫接种产生反应，其发生疫苗介导的疾病增强的风险会更高。因此，对婴幼儿来说，安全性是首要的。

而老年人很可能已经对RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又没能强到为他们提供足够保护力。因此，老年人需要更强效的疫苗。

这种情况下，即便RSV疫苗成功问世，也很难对所有高风险人群都起到作用。Moderna已经获批用于老年人的mRNA-1345，便是最新的例证。

而儿童RSV疫苗，又是药企难以割舍的一大市场。毕竟美国疾病预防控制中心调整接种人群建议之后，RSV老年人市场大幅缩水，后来者无不想开发更广阔的儿童市场。

但眼下，形势不容乐观。即使最糟糕的情形不会发生，RSV儿童疫苗未来的临床，也不会那么容易了。

鉴于mRNA-1345和mRNA-1365这两款疫苗现有的相关数据情况，FDA表示，若要决定重新启动针对疫苗相关增强型呼吸道疾病（VAERD）高危人群的招募工作，并且允许未来针对其他非减毒活RSV疫苗开展儿科研究的话，那么就需要综合考虑七个方面的问题。

这其中涵盖了是否需要以及哪些数据有可能有助于依据疫苗技术和/或抗原成分，对潜在的试验风险进行分层，此外还包括在临床试验设计环节，应当如何妥善处理潜在的RSV单克隆抗体与RSV疫苗之间的相互作用等问题。

对于FDA来说，未来在RSV疫苗在婴幼儿的探索，势必会追加额外的临床要求。未来，谁又能说得准会发生什么呢？