文 | 氨基观察

IgA肾病（IgAN）药物研发迎来密集收获期。

过去几年，围绕IgAN不同病理环节的研发管线快速扩张。从APRIL、BAFF/APRIL到补体，多种机制的靶向药物相继进入临床。

随着首款对因治疗药物耐赋康上市后，IgAN的药物研发加速进入收获期。多款重磅产品在今年迎来关键节点。诺华Fabhalta率先获FDA传统批准，Vera的Trutakna也已获FDA速批准，Vertex的povetacicept完成BLA提交并获受理。

临床进展层面同样热闹。大冢Voyxact公布治疗两年期数据，罗氏与Ionis的Sefaxersen也取得III期积极结果。

值得一提的是，IgAN药物研发的评价标准正在发生变化。KDIGO 2025指南更新后，能否进一步延缓eGFR下降、保护长期肾功能，已经成为评价IgAN药物的新标准。这也是拥有先发优势、有更充足真实世界数据验证的耐赋康，给众多后来者建立的关卡。

但毋庸置疑的是，从耐赋康打开对因治疗的大门，到不同机制药物陆续验证，再到临床评价进一步转向长期肾脏获益，IgAN治疗正进入追求长期获益的新阶段。

“4-hit”掀起新药研发热潮

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，全球IgAN患者超900万。其中亚洲地区发病率最高，我国IgAN约占原发性肾小球疾病的35%~50%。

IgAN通常在相对年轻的人群中发病，但疾病具有长期进展特征，持续蛋白尿、肾功能下降等高风险患者最终可能进展至肾衰竭。统计显示，高达50%的IgAN患者可能在确诊后20年内进展至肾衰竭。

但与疾病负担形成反差的是，过去很长一段时间里，IgAN的治疗选择并不多。临床治疗主要围绕肾脏损伤展开。RASi、SGLT2i等基础治疗通过降低肾小球内压、减少蛋白尿等方式延缓肾功能下降，部分患者则接受激素或其他免疫抑制治疗。

真正改变这一领域的，是对IgAN发病机制的进一步认识。“四重打击”学说是目前公认的IgAN发病机制，也是目前IgAN精准治疗药物研发的依据：遗传或环境因素导致IgAN患者体内产生异常的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），继而诱发自身抗体产生，两者结合形成免疫复合物沉积于肾小球，最终激活补体和炎症反应，造成肾脏损伤。

耐赋康正是这一思路下最早兑现的药物。作为首款获批用于IgAN对因治疗的药物，其利用靶向释放布地奈德的技术，使药物在回肠末端释放，作用于肠道相关淋巴组织，从而抑制肠道来源的Gd-IgA1产生。

耐赋康的获批，标志着IgAN真正进入了精准治疗时代，也进一步证明了“4-Hit”学说对IgAN发病机制的指导意义。而围绕这一病理过程，已经挖掘出多个潜在干预靶点，MNCs也是通过并购或授权合作的方式，布局IgA肾病领域。

首先是上游阻断B细胞和浆细胞产生致病性Gd-IgA1，一个思路是瞄准驱动B细胞与浆细胞活化的信号因子：APRIL、BAFF。

在APRIL单靶点上，大冢以4.3亿美元收购Visterra，获得sibeprenlimab。诺华则以35亿美元收购Chinook，拿下zigakibart。双靶点药物上，Vertex以49亿美元收购AlpineImmune Sciences，获得双靶点资产povetacicept。

另一种思路则是直接清除产生浆细胞，在浆细胞上高度表达的CD38是主要靶点。这一方向上，渤健以11.5亿美元首付款收购HI-Bio获得CD38单抗felzartamab，与其竞争的还有武田的mezagitamab。

到了下游补体环节，竞争同样激烈。诺华的iptacopan（Fabhalta）是针对替代激活途径的B因子抑制剂，目前已经获批治疗IgAN。罗氏从Ionis引进的Sefaxersen同样靶向B因子，但其ASO疗法形式，能实现每月一次皮下注射，且有望实现长期肾脏获益。

从上游APRIL、BAFF，到浆细胞CD38，再到下游补体，IgAN药物研发已经进入多靶点、多机制的全面竞争阶段。

产品兑现期来临

而上述这些围绕4-hit机制开发的药物，如今陆续迎来了收获期。

值得一提的是，蛋白尿下降已经不是IgAN治疗的唯一目标。KDIGO 2025指南也进一步强调了对长期肾脏结局的关注，能否延缓肾功能下降，正在成为判断药物长期价值的关键。

其中，一个越来越重要的指标是年化eGFR斜率（annualized eGFR slope）。eGFR是衡量肾脏滤过功能的重要指标，而年化eGFR斜率，则是根据患者随访期间多次eGFR测量结果，计算肾功能平均每年的变化速度。数值为负意味着肾功能在下降，越接近0，下降越慢。

正常健康人随着年龄增长，肾功能会自然老化，eGFR通常每年自然下降约1mL/min/1.73m²。从临床结果上看，今年公布数据的几款药物均在年化eGFR斜率上取得了近似于自然的表现。

今年7月，诺华的iptacopan率先获得FDA批准，成为首个获批准的显著延缓IgAN患者肾功能下降的补体抑制剂。

获批依据的APPLAUSE-IgAN研究数据显示，iptacopan组40.7%的患者在两年时达到UPCR＜1g/g，而安慰剂组为23.7%。与此同时，eGFR年化下降速度为-3.10mL/min/1.73m²，而安慰剂组为-6.12，肾功能下降速度减缓49.3%。两年内复合肾衰竭事件发生率为21.4%（vs 33.5%）。长期肾功能获益已经显现。

大冢制药的APRIL单靶点抗体sibeprenlimab（VOYXACT）已经凭借蛋白尿数据获得FDA加速批准。关键数据中，9个月时治疗组蛋白尿较基线下降50%，而安慰剂组反而增加2%。且每4周皮下注射一次的给药频率，让患者依从性更高。

而今年公布的两年VISIONARY数据，则把sibeprenlimab的长期价值进一步放大：24个月时，治疗组年化eGFR斜率达到+0.3mL/min/1.73m²/年，安慰剂组为-4.2。

蛋白尿改善获批，进一步补齐年化eGFR斜率指标，已经是这一批IgAN药物的常规操作。

今年7月，BAFF、APRIL双靶点药物Trutakna基于ORIGIN3的蛋白尿数据获得FDA加速批准：36周时，治疗组蛋白尿较基线下降46%，相比安慰剂下降42%。

9月，ORIGIN3最终分析进一步补齐了长期肾功能获益的成果：52周时，Trutakna组eGFR较基线平均下降仅0.1mL/min/1.73m²，而安慰剂组下降5.7；104周时，两组年化eGFR斜率分别为-0.6和-5.6mL/min/1.73m²/年，已经接近健康生理性衰老水平。

除此之外，Trutakna采用每周一次皮下注射，自动注射器的设计可以实现患者自助给药，也在给药便利性上形成了自己的特点。

近期罗氏与Ionis的Sefaxersen刚刚公布III期IMAgINATION研究中期结果，将RNAi药物的价值再次向前推进。

结果显示，第37周时，Sefaxersen较安慰剂显著降低蛋白尿，达到主要终点。更重要的是，它采用每月一次皮下注射，患者同样可以自行给药。相比每日口服两次的Fabhalta、每周一次皮下注射的Trutakna，Sefaxersen把给药频率进一步拉低。

从越来越多的入局者来看，蛋白尿下降只是基本要求，年化eGFR斜率、肾功能获益等长期指标，已经成为新的竞争焦点。与此同时，安全性、给药便利性等指标，也纳入了考量范围。这也是拥有先发优势、有更充足数据验证的耐赋康，给众多后来者建立的关卡。

下一个赛点

不可否认，IgAN治疗已经进入一个新阶段。随着越来越多靶向药物进入临床，治疗目标也不再停留于短期降低蛋白尿，而是进一步转向长期保护肾功能。

KDIGO 2025指南提出，IgAN治疗的长期目标是将eGFR下降速度控制在每年低于1mL/min/1.73m²，接近正常生理性衰老水平。以这一标准衡量，现有药物仍有进步空间。

联合治疗或许有机会触及这一目标。这一思路下更现实的联用路径，是在RASi、SGLT2i等基础肾脏保护治疗之上，叠加针对IgAN病理机制的药物。

《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》也提出“分阶段治疗”理念，即诱导阶段应用降低致病性IgA、抑制炎症和延缓CKD进展的措施，尽快控制疾病活动的同时稳定肾功能。达到缓解后，则进入维持阶段，通过安全有效的重复或低剂量特异性治疗，尽可能维持长期获益。

一个直接的例子是耐赋康与基础治疗的联用。2026年一项回顾性队列研究比较了在RASi+SGLT2i基础上加用耐赋康、糖皮质激素或继续基础支持治疗的IgAN患者。9个月时，耐赋康组24小时尿蛋白较基线下降59.9%，70%的患者实现蛋白尿下降≥50%，随访期间eGFR总体保持稳定。

更进一步的尝试，则是沿着4-hit同时干预疾病的上下游。APRIL、BAFF/APRIL作用于Gd-IgA1及免疫复合物形成的上游，补体抑制剂则针对免疫复合物沉积后的下游损伤，RASi、SGLT2i等进一步降低肾脏持续承受的损伤。理论上，这些机制存在互补空间。

2026年，一篇病例报告报道了1例IgAN和1例IgA血管炎肾炎患者接受补体抑制与BAFF/APRIL阻断的序贯治疗。

两名患者治疗后均出现蛋白尿下降和肾功能稳定，但由于治疗过程中还使用了其他药物，且补体抑制和BAFF/APRIL阻断采取序贯方式，因此无法判断两种机制本身是否存在叠加效应。但已经可以看到联用的可能性。

总结

过去，IgAN治疗更多是在肾脏损伤发生后控制蛋白尿、延缓疾病进展。如今，随着对疾病机制认识不断深入，治疗正在前移至致病环节，并进一步向长期肾功能保护延伸。

但以KDIGO 2025提出的目标来看，现有药物治疗效果距离接近正常生理性衰老的肾功能变化速度，仍有相当大的差距，而单纯达到蛋白尿缓解这一要求，已经很难满足。

针对这一新阶段的治疗需求，联合治疗或许才是未来IgAN治疗的新方向。上游控制致病性IgA和免疫复合物形成，下游阻断补体介导的肾脏损伤，再叠加RASi、SGLT2i等基础肾脏保护，有望实现更长期的肾功能获益。

这也意味着，IgAN现阶段的产品兑现期只是竞争的开始。谁能通过更精准的机制组合，将短期疾病控制进一步转化为长期肾功能获益，才是IgAN治疗下一个赛点制胜的关键。