文 | 氨基观察

2022年，辉瑞营收创下历史新高，成为首个销售额规模超过千亿美元的制药巨头。

新冠防治药物功不可没。上市后的第一个全年，新冠口服药Paxlovid的销售额一举飙升至189.33亿美元。不过，Paxlovid或许面临出道即巅峰的局面。

辉瑞预计，2023年Paxlovid销售额可能会下滑至80亿美元。原因在于，Paxlovid不再供给政府，而是根据商业市场自主需求决定。

而根据英国伦敦健康分析公司Airfinity报告，Paxlovid的处方率并不高，在英国仅用于约0.5%的新冠病患，在美国约为13%。

处方率低无疑会极大限制Paxlovid的商业化。从过去一年的经历来看，Paxlovid的需求受到新冠病毒严重程度的影响，但在这一关键因素之外，还有诸多因素影响，包括：

• 群众对新冠不care了
• 治疗时间窗口限制
• 疗效焦虑
• 部分群体不适用
• 口味依从性问题

这些问题，都是Paxlovid在商业化过程中继续要面对的挑战。当然，这也是国产新冠口服药可能面临的挑战。

当前，君实生物、先声药业、真实生物的新冠口服药已经获批上市。另外，包括中国生物制药、众生药业、远大医药、齐鲁制药、前沿生物、云顶新耀、石药集团、歌礼制药、信立泰、翰森制药等药企，均有产品进入临床阶段。

它们是否也会遇到这些问题，以及如何解决，也将直接影响各自口服药的商业化成果。考验各家药企研发之外能力的时候到了。

群众不care新冠了

影响新冠口服药处方量的因素之一，是群众对新冠的担忧下降了。

过去几年，新冠病毒超强的传染能力，较高的破坏力，给全球各国均带来了极大影响。这也是为什么新冠疫苗和口服药能在全球掀起研发军备竞赛。

目前，新冠病毒随着持续变异，破坏力也有所改变。相较于原始毒株，奥秘克戎相对于原始毒株破坏力有所下降。最新流行的XBB突变株威力似乎也未增强。根据日本科学家最新研究，XBB突变株的致病性与BA.2.75类似或更低。

这并不意味着我们就要放松警惕。因为新冠变种毒株超强的传染能力，导致其影响范围更广，破坏力依然不容小觑。而我们也不能保证，未来出现的新毒株致病能力不会增强。

不过，很显然，并非所有人都这么认为。在海外部分群众眼中，当前新冠的风险比大流行早期要小，这使得他们不太可能寻求治疗，这也导致医生不太可能及时开药。

目前来看，这不仅是海外新冠口服药的挑战，也是国内新冠口服药的挑战之一。

治疗时间窗口限制

使得Paxlovid处方率偏低的另一大因素，是治疗时间窗口的限制。

Paxlovid通过抑制病毒复制起作用，病毒复制主要发生在病程的早期。这意味着，药物必须在症状发作的早期服用。

根据临床设计，只有在症状发作5天内接受Paxlovid治疗才有相应的效果，且越早接受治疗效果越好。

Paxlovid三期临床研究显示，在症状发作后3天内和5天内开始治疗，相对风险分别降低了88.9%和87.8%。

新冠口服药接受治疗狭窄的时间窗口，对处方的开具无疑会造成影响。这不仅与患者的就医意愿有关，更与检测手段相关。

比如，抗原检测对于新冠口服药的使用就有一定影响。正常情况下，只有在出现症状后的第2、3天才能显示抗原阳性。也正因此，对于使用抗原确认感染的患者来说，Paxlovid的用药时间显得非常急迫。

Paxlovid如此，国产新冠口服药也是这样。如何确保患者及时就诊，并接受新冠口服药的治疗，对于全球药企来说，都是一件需要考虑的事情。

疗效焦虑

影响海外群众对Paxlovid接受度的另一个问题，是复阳。

自Paxlovid获得紧急使用授权以来，复阳的案例不断涌现，甚至白宫首席医疗顾问福奇、美国总统拜登在使用Paxlovid后，也没能逃脱复阳的命运。

这可不是偶然。根据一项大型临床数据，接受辉瑞Paxlovid治疗的患者中，7天和30天新冠复阳率分别为3.53%和5.4%。

为什么使用Paxlovid会出现复阳呢？目前尚未有明确答案，仅有科学家们提出的数种假说。

其中，最接近真相的假说，是药物暴露不足，即服用Paxlovid后症状虽然会在五天内消失，但人体内可能还隐匿着一些新冠病毒。在药物被代谢完后，人体的免疫系统却没有被完全激活，这些病毒就会再次兴风作浪。

当然，这仅是假设。能否解决复阳问题，需要辉瑞去寻找答案。对于群众来说，复阳问题影响不小，尤其是拜登的例子形成了“寒蝉效应”，使得民众对Paxlovid信赖度有所下降，最终影响处方的开具。

这背后，本质上是群众对口服药的信任度问题。对于国产新冠口服药来说，虽然尚未有复阳问题，也没有拜登这样的反向顶流，但依然需要关注“信任度”问题。

毕竟，发达的网络世界，总能使得错误的信息被快速传递。这一点，在新冠疫苗的普及过程中已有过先例。

药物限制作用

Paxlovid的另一大使用制约，是并非所有符合特征的新冠患者群体都适用于Paxlovid。

因为Paxlovid的成分之一利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用，进而影响彼此的疗效。

Paxlovid的用药对象，更多是患有多种慢性病的老年人。而相互作用的药物，不少是老年人平时吃的许多药物（包括降压药、降脂药等）。

显而易见，Paxlovid对部分无法停用基础用药的患者十分不便。从美国门诊的使用情况来看，大约10-15%的患者，因为药物冲突不能使用；有10-15%的患者，则是需要调整剂量。

对于部分国产口服药来说，这同样也是挑战。在跟随Paxlovid的3CL蛋白酶抑制剂中，也有部分产品需要搭配利托那韦使用，这也使得它们最终的可及性或许会受到影响。

药物口味问题

让人出乎意料的是，Paxlovid的“味道”似乎在某种程度上，也影响了其可及性。

根据海外服药群众的经历，在某些患者口中，Paxlovid会使得某些食物尝起来很苦或有金属味。因为治疗需要连续五天，且每天服用两次数片药物，这导致部分患者难以坚持。

更重要的是，由于其不能与许多其他药物一起服用，加上这一因素，导致群众产生了错误的认知：它有毒。

忽略错误认知的问题，一直以来制剂方式都是影响一款药物的关键所在。不同的外观、适口性、调味、甜味等因素，都有可能直接影响一款药物的前景。

所以，无论年龄大小，必须正确配制药物以给药给患者。Paxlovid的遭遇，或许也给国内药企提了个醒，这虽不是至关紧要的问题，但也要考虑在内。